Лекция 01 ОСОБЕННОСТИ ПРОМЫШЛЕННОГО ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. ОСНОВНЫЕ ТЕРМИНЫ. ПРАВИЛА НАДЛЕЖАЩЕЙ ПРОИЗВОДСТВЕННОЙ ПРАКТИКИ
1. Основные понятия:
• Материальный баланс: Ключевой принцип для организации технологического процесса, позволяющий оценивать его эффективность.
• Технологический выход: Отношение массы готового продукта к массе исходных материалов, выраженное в процентах.
• Технологическая трата: Отношение массы потерь материалов к массе исходных материалов, выраженное в процентах.
• Расходный коэффициент: Отношение массы исходных материалов к массе готового продукта.
• Машина: Механическое устройство, преобразующее энергию или материалы. Состоит из двигателя, передаточного механизма и исполнительного механизма.
• Аппарат: Механическое устройство, воздействующее на исходные материалы, изменяя их свойства или агрегатное состояние. Отличается от машины отсутствием двигателя и передаточных механизмов.
• Промышленное производство ЛС: Совокупность работ по производству ЛС, включающая все стадии технологического процесса.
• Надлежащая производственная практика (GMP): Совокупность правил по организации производства и контролю качества ЛС.
• Серия: Определенное количество ЛС, полученное в одном технологическом цикле. Главное требование – однородность серии.
2. Требования к промышленному производству ЛС:
• Государственная регистрация (перерегистрация) ЛС в РБ: Обязательное условие для промышленного производства ЛС.
• Лицензия на осуществление фармацевтической деятельности: Необходима для производства ЛС.
• Массовый спрос: Обеспечивает рентабельность производства.
• Стабильность исходных материалов и готового продукта: Важно для качества и эффективности ЛС.
• Запас готового продукта: Необходим для бесперебойного удовлетворения спроса.
• Высокая степень стандартизации исходного сырья: Гарантирует выпуск однородной продукции, отвечающей требованиям НД.
3. Организация промышленного производства ЛС:
• Цеховая структура: Основное производственное подразделение предприятия, специализирующееся на однородных процессах или продукции.
• Участки или отделения: Осуществляют однотипные операции технологического процесса.
• Поточная автоматизированная линия: Идеальная организация производства с последовательным выполнением всех операций и автоматической подачей продукции по потоку.
4. Особенности промышленного производства ЛС:
• Строгая регламентация и планирование производственного процесса: Обеспечивают контроль качества и эффективности.
• Производственный процесс: Комплекс действий по переработке материалов в готовую продукцию (ЛС).
5. Дополнительные замечания:
• Текст акцентирует внимание на важности материального баланса для организации и оценки технологического процесса.
• Подчеркивается роль GMP в обеспечении качества ЛС.
• Выделены ключевые требования к производству ЛС, включая государственную регистрацию, лицензию и наличие спроса.
• Описана типичная организация промышленного производства ЛС, включающая цеховую структуру, участки и поточные линии.
Производство (производственный процесс) – все операции по производству ГЛС начиная от приобретения сырья, вспомогательных, упаковочных, маркировочных материалов и полупродуктов, до изготовления и упаковки, включая выдачу разрешения на реализацию, хранение и транспортирование ГЛС и относящиеся к этому виды контроля, включая контроль качества готового продукта.
Фармацевтическое предприятие – промышленное предприятие по производству ЛВ, ЛС, и ЛФ.
Сырье – исходные вещества и материалы, используемые для получения готового продукта, за исключением упаковочных материалов.
Полупродукт (полуфабрикат, промежуточный продукт) – частично обработанное сырье или лекарственные вещества, которые должны пройти дальнейшие стадии производственного процесса, прежде, чем станут ЛС.
Готовый продукт – ЛС, прошедшее все стадии производственного процесса, включая упаковку и маркировку. Это конечный продукт всего технологического процесса.
Технологический брак (забракованная продукция) – продукт, изготовленный с нарушением требований технологической документации и несоответствующий требованиям НД.
Отходы – побочные продукты, получаемые в процессе производства готового продукта, не входящее в его состав.
Побочный продукт – это отходы производства, представляющие потребительскую ценность, которые могут быть переработаны.
Отбросы производства – отходы производства, которые не подлежат дальнейшей переработке и не представляют потребительской стоимости .
Материальные потери – образуются в результате распыления, испарения, прилипания к стенам аппаратуры (должны быть сведены к минимуму).
Вспомогательные материалы – вещества и материалы, используемые в процессе производства готового продукта, но не предназначенные для отдельного использования как ЛС.
«Чистые» помещения – производственные помещения или зоны для изготовления стерильных ГЛС с чистотой воздуха ,нормируемой по содержанию механических частиц определенного размера и жизнеспособных организмов, сконструированные и используемые таким образом, чтобы свести к минимуму проникновение, образование и сохранение механических частиц и микроорганизмов внутри этих помещений.
Класс чистоты помещений – статус «чистой» зоны или «чистого» помещения, устанавливающий пределы содержания механических частиц определенного размера и жизнеспособных микроорганизмов 1 метре кубическом воздуха.
«Чистая» камера – установка, создающая однонаправленный поток воздуха с нормируемым содержанием механических частиц определенного размера.
Однонаправленный поток воздуха (ламинарный) – поток воздуха с параллельными, как правило, струями, проходящими в одном направлении с одинаковой в поперечном сечении скоростью.
Асептические условия – условия изготовления стерильных ЛВ или ГЛС, исключающие попадание в готовый продукт микроорганизмов и механических частиц.
Воздушный шлюз – замкнутое помещение с 2 или более дверями, расположенное между 2 или более помещениями и служащее для предотвращения проникновения механических частиц микроорганизмов в соседние помещения.
Технологическая одежда – комплект одежды, предназначенный для защиты сырья, вспомогательных и упаковочных материалов, полупродуктов и готового продукта, оборудований и помещений от вторичного загрязнения механическими частицами и м/о, выделяемыми персоналом и служащий средством индивидуальной защиты.
Валидация – документированное подтверждение соответствия оборудования, условий производства, технологического процесса, количества полупродукта и готового продукта действующим регламентам и требованиям НД.
Материальный баланс – соотношение между количеством исходных материалов, полученного готового продукта. отходами производства и материальными потерями.
Материальный баланс лежит в основе правильной организации технологического процесса и дает возможность правильно оценить правильность его организации.
Технологический выход – отношение массы готового продукта д2 к массе взятых исходных материалов д1 и выраженное в процентах.
Технологическая трата – отношения массы материальных потерь д5 к массе исходных материалов, выраженная в процентах.
Расходный коэффициент – отношение массы взятых исходных материалов д1 к массе полученного готового продукта д2.
Машина – устройство, выполняющее механическое движение с целью преобразования энергии или материалов.
Машина состоит из: 1. двигателя, обеспечивающего движение всех других механизмов, 2. передаточного механизма – связывающее звено между двигателем и исполнительным механизмом, 3. исполнительный или рабочий механизм служит для воздействия на предмет труда и производит в нем необходимые изменения, являющиеся целью обработки.
Аппарат – механическое устройство, в котором на исходные материалы осуществляются воздействие, сопровождающееся изменением его физико-химических свойств или агрегатного состояния. В отличие от машины , аппарат не имеет двигателя и передаточных механизмов. Аппараты предназначены для проведения различных технологических процессов.
Промышленное производство лекарственных средств - совокупность работ, необходимых для промышленного выпуска ЛС, которые включают все стадии технологического процесса, либо одну, либо несколько из них.
Промышленное производство ЛС осуществляются согласно требованиям НАПП, утверждаемой МЗРБ, на основании специального разрешения (лицензии) на осуществление фармацевтической деятельности.
Надлежащая производственная практика – совокупность правил по организации промышленного производства и контролю за качеством ЛС.
Запрещается промышленное производство ЛС, не прошедших гос.регистрацию (перерегистрацию) в РБ, за искл. ЛС, предназначенных для проведения доклинических исследований и клинических испытаний. (Закон РБ о ЛС № 161-3 20.07.06.)
Производство ЛС – это серийное получение ЛС предприятиями-изготовителями, имеющими лицензию на производство ЛС, в соответствии с правилами организации производства и контроля качества ЛС, утвержденными МЗ РБ.
Серия – определенное количество ЛС, полученное в результате одного технологического цикла. Основное требование к серии - её однородность.
Для промышленного производства ЛС необходимы следующие условия:
1. массовый спрос на ЛС, что обеспечит рентабельность его производства.
2. стабильность исходных материалов и готового продукта, поскольку сырье для производства и готовый продукт доходят до потребителя через определенный промежуток времени.
3. Необходимо иметь определенный запас готового продукта для своевременного и бесперебойного удовлетворения спроса.
4. высокая степень стандартизации исходного сырья для обеспечения выпуска однородной продукции, отвечающей требованиям НД.
Промышленное производство имеет цеховую структуру.
Цех – основное производственное подразделение предприятия, предназначенное для выполнения однородных процессов или выпуска однородной продукции.
Каждый цех имеет несколько участков или отделений, где осуществляются однотипные операции, составляющие технологический процесс.
Для высокопроизводительной работы цеха необходимо правильное расположение машин и аппаратов с учетом организации производственного потока. В идеале – это поточная автоматизированная линия, на которой последовательно выполняются все технологические операции с автоматической подачей продукции по потоку.
Работа промышленных предприятий характеризуется строгой регламентацией и планированием производственного процесса.
Производственный процесс – это воспроизведенный в крупном масштабе научно-обоснованный комплекс действий (процесс) по переработке природных и синтетических материалов в продукты потребления, т.е. готовый продукт.
В фармацевтическом производстве готовый продукт – это ЛС.
Классификация основных процессов в ФТ:
1. Механические процессы подчиняются законам механики твердых тел. К ним относят: измельчение, транспортирование, классификация (просеивание) и смешение твердых тел. Особую группу занимают механические процессы переработки лекарственного сырья в готовую продукцию – прессование , литье, экструзия и т.д.
2. Гидромеханические процессы подчиняются законам гидродинамики (наука о движении жидкостей и газов) и гидростатики (наука, рассматривающая законы равновесия в состоянии покоя)
К этим процессам относят перемешивание, сжатие и перемещение газов, отстаивание, центрифугирование, фильтрование, перемещение жидкостей.
Гидродинамические закономерности часто определяют характер протекания процессов теплопередачи, массопередачи и химических процессов.
3. Тепловые процессы починяются законам теплопередачи (наука о способах передачи тепла). К ним относятся нагревание, охлаждение, выпаривание, конденсация паров.
4. Массообменные (диффузионные) процессы характеризуются переносом одного или нескольких компонентов исходной смеси из одной фазы в другую через поверхность раздела фаз. К ним относятся адсорбция, абсорбция, ректификация, экстракция из растворов, растворение и экстракция из пористых твердых тел, кристаллизация, сушка, выщелачивание.
5. Химические процессы (реакционные) протекают со скоростью, определяемой законами химической кинетики.
6. Биотехнические процессы связаны с использованием биологических процессов и биологических систем (микроорганизмов, клеточных структур растений и животных) для производства лекарственных, профилактических, диагностических средств.
Комбинация различных процессов лежит в основе технологического процесса.
Технологический процесс имеет следующую структуру: исходное сырье (материал), машины и аппараты технологического производства, различные виды энергии, рабочая сила.
Технологический процесс состоит из стадий производства.
Стадия производства – это звено технологического процесса – получение промежуточного продукта (полуфабриката).
Каждая стадия – это сочетание ряда последовательных технологических операций.
Технологическая операция – это законченное действие, выполненное за один прием машиной или работником на одном рабочем месте.
По характеру протекания технологические процессы бывают:
1. Периодические – осуществляются в аппаратах или машинах периодического действия (они предназначаются для выгрузки продукта и загрузки новой порции сырья).
2. Непрерывные процессы характеризуются одновременным поступлением материалов и выгрузки готового продукта (автоматизированная поточная линия)
3. Комбинированные (полунепрерывные) процессы – это периодические процессы, в которых одна или несколько стадий протекают непрерывно.
РЕГЛАМЕНТ ПРОИЗВОДСТВА
Существует 5 видов регламентов:
1. Лабораторный
2. Опытно-промышленный
3. Пусковой
4. Промышленный
5. Типовой промышленный
Получение любого ЛВ и ЛС производится в определенной последовательности и по определенным правилам. В начале экспериментальная лаборатория устанавливает наиболее выгодные условия производства ЛС. Эти условия разрабатываются в стеклянной посуде. Затем процесс повторяется на лабораторных машинах. Далее проводится опытный процесс в заводских условиях. На основании полученных данных составляется пусковой, промышленный или типовой промышленный регламент.
Регламент состоит из следующих разделов:
1. Характеристика конечной продукции производства
2. Химическая схема производства
3. Технологическая схема производства
4. Аппаратурная схема производства и спецификация оборудования
5. Характеристика сырья, материалов, полупродуктов
6. Изложение технологического процесса
7. Материальный баланс
8. Переработка и обезвреживание отходов производства
9. Контроль производства и управление технологическим процессом
10. Техника безопасности, пожарная безопасность, производственная санитария
11. Охрана окружающей среды
12. Перечень производственных инструкций
13. Технико-экономические нормативы
14. Информационные материалы
НАДЛЕЖАЩАЯ ПРОИЗВОДСТВЕННАЯ ПРАКТИКА
GMP – Good Manufacturing Practices - надлежащая производственная практика.
GMP – это единая система требований по организации производства и контролю качества ЛС от начала переработки сырья до производства готовых продуктов, включая общие требования к помещениям, оборудованию, персоналу.
Для стандартизации качества медицинского обслуживания населения применяется вместе со стандартами:
GLP (Надлежащая лабораторная практика)
GCP (Надлежащая клиническая практика)
GDP (Надлежащая дистрибьюторская практика)
В мировой практике «Правила производства лекарственных средств (Good Manufacturing Practice for Medicinal Products (GMP))» являются основополагающим документом, на основании которого производится сертификация фармацевтических производств.
Сертификат GMP означает, что продукция произведена в строгом соответствии с требуемым химическим составом в условиях, не допускающих попадания сторонних веществ, а также должным образом упакована, что гарантирует сохранение всех свойств на протяжении срока годности.
Данный стандарт содержит понятие «чистого помещения», под которым понимается помещение, в котором контролируется концентрация взвешенных в воздухе частиц, построенное и используемое так, чтобы свести к минимуму поступление, выделение и удержание частиц внутри помещения, и позволяющее контролировать другие параметры – температуру, влажность и давление. Стандарты учитывают даже самые мельчайшие детали вплоть до материалов, оборудования и спецодежды, используемых при фармацевтическом производстве.
Преимущества, которые дает сертификат GMP для производителя:
Стабилизация качества выпускаемой продукции;
Повышение конкурентоспособности продукции;
Получение преимуществ при участии в тендерах, конкурсах на получение заказов;
Повышение инвестиционной привлекательности;
Получение возможности выйти со своей продукцией на зарубежные рынки.
Срок действия сертификата составляет 5 лет, а соответствие производства стандартам GMP регулярно подтверждается в ходе инспекционного контроля. Сертификат признан и действителен во всем мире.
История становления Правил GMP
Впервые правила GMP были приняты в США в 1963 году , в 1966 году - в Канаде, в 1970 году - в Италии, в2004 году - в РБ.
Данные стандарты имеют более, чем 40-летнюю историю, которая началась в США в 1963 году с разработки стандартов безопасного производства лекарств. Правила претерпевали неоднократные изменения вплоть до 1992 года. Статус международных стандарты GMP получили в 1968 году, будучи разработанными при участии ВОЗ (Всемирной организации здравоохранения).
Правила GMP применялись во всем мире, однако, в СССР они не были внедрены по причине отсутствия заинтересованности Минздрава. После появления новой редакции Правил в 1991 году была предпринята попытка привести российские стандарты в данной области в соответствие с международными. Данный стандарт все же отличался от правил GMP. Работа по стандартизации в сфере производства лекарственных средств по международным требованиями началась только после распада СССР.
Правила GMP ВОЗ составляют один из элементов «Системы удостоверения качества фармацевтических препаратов в международной торговле», которая рекомендована всем странам-членам ВОЗ. Участие в «Системе …..» может быть 2-х видов: в полном объеме и только как получателя удостоверений качества импортируемых ЛС.
1. Системы регистрации ЛС
2. Аппарата государственного инспектирования фармацевтических предприятий
3. Соответствие фармацевтического производства правилам GMP ВОЗ
Правила GMP включают в себя исчерпывающий перечень требований, которым должны соответствовать производители лекарственных средств и другой фармацевтической продукции. Строгому контролю подлежат такие параметры, как количество микроорганизмов на кубический метр воздуха, влажность, температура и так далее.
Основными элементами концепции Правил GMP являются:
Точное соответствие технологической и контрольной документации требованиям регистрационного досье конкретного препарата.
Строгий контроль соблюдения требований стандартов, в том числе с применением штрафных санкций.
«Национальное GMP».
На сегодняшний момент в Республике Беларусь действуют национальные правила GMP.
Национальные правила Надлежащей производственной практики (GMP) гармонизированы с Правилами производства лекарственных средств Европейского союза и устанавливают требования к системе управления качеством, контролю качества, персоналу, помещениям и оборудованию, документации, производству продукции, проведению испытаний по контрактам, работе с рекламациями.
Требования белорусских правил GMP разработаны на основе руководства по GMP Европейского Союза, Конвенции по фармацевтическим инспекциям ВОЗ, а также при их разработке учтены правила GMP Украины, России и США.
Законодательная база по вопросам фармацевтического производства воплощена в государственных стандартах и кодексах надлежащих практик Республики Беларусь. При этом нормативно-правовые акты, связанные с утверждением и изложением правил GMP, носят не только законодательный, но обязательный для исполнения характер. Строгое соблюдение правил GMP требуется в связи с тем, что конечный потребитель (пациент) самостоятельно не может оценить качество конечной продукции (лекарственного средства) за исключением случаев грубых нарушений.
Поэтому необходимо соблюдение предписанных указаний на всех этапах промышленного производства: от момента поступления исходного сырья и упаковочных материалов на предприятие до отгрузки готовой продукции на аптечный склад. При этом важным элементом системы остается подтверждение Уполномоченным лицом того, что каждая серия выпущенных лекарственных средств была произведена и проконтролирована согласно действующей нормативной документации.
Национальный технический кодекс установившейся практики, регламентирующее надлежащее производство ЛС, соответствует Руководству по GMPЕС, обусловленные действующим законодательством РБ, требованиями к содержанию и оформлению технических нормативных актов, а так же принятой в сфере обращения ЛС РБ терминологией.
Впервые на законодательном уровне в Законе Республики Беларусь от 20.07.2006 «О лекарственных средствах» было дано определение Надлежащей производственной практики как совокупности правил по организации промышленного производства и контролю за качеством лекарственных средств.
Соблюдение этих правил является обязательными условием для получения субъектом лицензии Минздрава на фармацевтическую деятельность на работы и услуги по промышленному производству лекарственных средств. Следовательно, Закон уже на уровне определений, а не только требований, не признает существования фармпроизводства, если оно не отвечает правилам GMP.
С целью реализации на практике данной нормы Закона было разработано и принято постановление Минздрава от 12.10.2006 №88 «Об утверждении Технического кодекса установившейся практики ТКП 030-2013 (02040) «Надлежащая производственная практика».
Инспектирование на подтверждение соответствия осуществляется Отделом фармацевтической инспекции Управления фармацевтической инспекции и организации лекарственного обеспечения МЗ РБ и подтверждается Государственным комитетом по стандартизации РБ.
Применение правил GMP в фармацевтической промышленности служит гарантией получения ЛС надлежащего качества.
Кроме национальных и международных правил GMP существуют региональные правила: правила GMP стран ЕЭС (GMP ЕС) и правила GMP – стран участниц « Соглашения по фармацевтическому контролю» (GMP PIC).
GMP PIC объединяет Австрию, Великобританию, Венгрию, Данию, Исландию, Лихтенштейн, Норвегию, Португалию, Румынию, Швецию, Швейцарию, ФРГ, Финляндию. В рамках «Соглашения …» странами членами GMP PIC осуществляется взаимный контроль производства ЛС и оказывается содействие свободной торговли ими. GMP PIC представляют инспекционные данные о фармацевтических компаниях и другую информацию, регулярно проводит собрания и семинары контролеров-инспекторов для гарантии выполнения требований GMP PIC странами-участницами.
Национальные правила главенствуют над региональными , а региональные над международными.
GMP национальные, региональные, международные содержат, как правило, следующие разделы: введение, терминология, персонал, здания и помещения, оборудование, производственный процесс, функции ОТК, регистрация, отчетность.
В введении приводятся минимальные практические рекомендации по организации производства ЛС требуемого качества.
В разделе «Теминология» содержатся основные понятия (ЛС, ЛФ, Валидация и т.д.).
В разделе «Персонал» описаны требования, которые предъявляются к квалификации персонала. Занятого в производстве, перечислены основные обязанности персонала фармацевтических предприятий. Руководители всех уровней должны иметь образование и практический опыт, способствующий организации производства ЛС. Персонал должен иметь образование, подготовку и опыт работы, позволяющий выполнять производственные операции в соответствии с должностными инструкциями. Регулярно должна проводиться подготовка персонала, которая включает изучение специфических и общих вопросов, в том числе правил GMP.
В разделе «Здания и помещения» изложены требования по планировке производственных помещений и организации самого производства с учетом создания технологического потока. Здания, в которых осуществляется изготовление, обработка, упаковка, хранение ЛС, должны иметь размер, конструкцию и расположение, обеспечивающее рациональный процесс производства и облегчающие их уборку. Планировка зданий должна обеспечивать рациональное размещение оборудования и материалов для предотвращения смешивания различных видов сырья, полупродуктов и ГЛС внутри здания и из одного здания в другое. Каждая технологическая операция должна производиться в отдельном помещении, чтобы не допустить загрязнения и непреднамеренного смешивания компонентов.
К помещениям для производства стерильных ЛС предъявляют дополнительные требования по организации «чистых помещений».
В разделе «оборудование» приведены основные требования к конструкции, размерам и расположению оборудования.
В разделе «Производственный процесс» описаны различные этапы ведения производственного процесса: отбор проб и контроль качества сырья и материалов первичной упаковки, осуществление контроля производственных процессов, обработки, упаковки, этикетирования, переработка брака.
В разделе Функции отдела технического контроля» большое внимание уделено лабораторному контролю, обеспечивающему гарантию четкого выполнения производственных инструкций и строгого соответствия используемых и получаемых в ходе технологического процесса продуктов.
Подробно регламентирован перечень необходимых документов, точек контроля и возможных отклонений от принятых мер и способы фиксации результатов.
В разделе «Регистрация и отчетность» описан набор требований к регистрации и отчетности, позволяющий проследить за ходом выполнения производственного процесса и при необходимости точно установить последовательность действий персонала, приведших к отклонению качества продукта от требуемого. Описаны общие требования к регистрационным записям, возможные способы их выполнения и содержание этих записей. Отдельно выделены правила регистрации компонентов, входящих в состав получаемого продукта, используемых материалов первичной упаковки и способов маркировки.
• Материальный баланс: Ключевой принцип для организации технологического процесса, позволяющий оценивать его эффективность.
• Технологический выход: Отношение массы готового продукта к массе исходных материалов, выраженное в процентах.
• Технологическая трата: Отношение массы потерь материалов к массе исходных материалов, выраженное в процентах.
• Расходный коэффициент: Отношение массы исходных материалов к массе готового продукта.
• Машина: Механическое устройство, преобразующее энергию или материалы. Состоит из двигателя, передаточного механизма и исполнительного механизма.
• Аппарат: Механическое устройство, воздействующее на исходные материалы, изменяя их свойства или агрегатное состояние. Отличается от машины отсутствием двигателя и передаточных механизмов.
• Промышленное производство ЛС: Совокупность работ по производству ЛС, включающая все стадии технологического процесса.
• Надлежащая производственная практика (GMP): Совокупность правил по организации производства и контролю качества ЛС.
• Серия: Определенное количество ЛС, полученное в одном технологическом цикле. Главное требование – однородность серии.
2. Требования к промышленному производству ЛС:
• Государственная регистрация (перерегистрация) ЛС в РБ: Обязательное условие для промышленного производства ЛС.
• Лицензия на осуществление фармацевтической деятельности: Необходима для производства ЛС.
• Массовый спрос: Обеспечивает рентабельность производства.
• Стабильность исходных материалов и готового продукта: Важно для качества и эффективности ЛС.
• Запас готового продукта: Необходим для бесперебойного удовлетворения спроса.
• Высокая степень стандартизации исходного сырья: Гарантирует выпуск однородной продукции, отвечающей требованиям НД.
3. Организация промышленного производства ЛС:
• Цеховая структура: Основное производственное подразделение предприятия, специализирующееся на однородных процессах или продукции.
• Участки или отделения: Осуществляют однотипные операции технологического процесса.
• Поточная автоматизированная линия: Идеальная организация производства с последовательным выполнением всех операций и автоматической подачей продукции по потоку.
4. Особенности промышленного производства ЛС:
• Строгая регламентация и планирование производственного процесса: Обеспечивают контроль качества и эффективности.
• Производственный процесс: Комплекс действий по переработке материалов в готовую продукцию (ЛС).
5. Дополнительные замечания:
• Текст акцентирует внимание на важности материального баланса для организации и оценки технологического процесса.
• Подчеркивается роль GMP в обеспечении качества ЛС.
• Выделены ключевые требования к производству ЛС, включая государственную регистрацию, лицензию и наличие спроса.
• Описана типичная организация промышленного производства ЛС, включающая цеховую структуру, участки и поточные линии.
Производство (производственный процесс) – все операции по производству ГЛС начиная от приобретения сырья, вспомогательных, упаковочных, маркировочных материалов и полупродуктов, до изготовления и упаковки, включая выдачу разрешения на реализацию, хранение и транспортирование ГЛС и относящиеся к этому виды контроля, включая контроль качества готового продукта.
Фармацевтическое предприятие – промышленное предприятие по производству ЛВ, ЛС, и ЛФ.
Сырье – исходные вещества и материалы, используемые для получения готового продукта, за исключением упаковочных материалов.
Полупродукт (полуфабрикат, промежуточный продукт) – частично обработанное сырье или лекарственные вещества, которые должны пройти дальнейшие стадии производственного процесса, прежде, чем станут ЛС.
Готовый продукт – ЛС, прошедшее все стадии производственного процесса, включая упаковку и маркировку. Это конечный продукт всего технологического процесса.
Технологический брак (забракованная продукция) – продукт, изготовленный с нарушением требований технологической документации и несоответствующий требованиям НД.
Отходы – побочные продукты, получаемые в процессе производства готового продукта, не входящее в его состав.
Побочный продукт – это отходы производства, представляющие потребительскую ценность, которые могут быть переработаны.
Отбросы производства – отходы производства, которые не подлежат дальнейшей переработке и не представляют потребительской стоимости .
Материальные потери – образуются в результате распыления, испарения, прилипания к стенам аппаратуры (должны быть сведены к минимуму).
Вспомогательные материалы – вещества и материалы, используемые в процессе производства готового продукта, но не предназначенные для отдельного использования как ЛС.
«Чистые» помещения – производственные помещения или зоны для изготовления стерильных ГЛС с чистотой воздуха ,нормируемой по содержанию механических частиц определенного размера и жизнеспособных организмов, сконструированные и используемые таким образом, чтобы свести к минимуму проникновение, образование и сохранение механических частиц и микроорганизмов внутри этих помещений.
Класс чистоты помещений – статус «чистой» зоны или «чистого» помещения, устанавливающий пределы содержания механических частиц определенного размера и жизнеспособных микроорганизмов 1 метре кубическом воздуха.
«Чистая» камера – установка, создающая однонаправленный поток воздуха с нормируемым содержанием механических частиц определенного размера.
Однонаправленный поток воздуха (ламинарный) – поток воздуха с параллельными, как правило, струями, проходящими в одном направлении с одинаковой в поперечном сечении скоростью.
Асептические условия – условия изготовления стерильных ЛВ или ГЛС, исключающие попадание в готовый продукт микроорганизмов и механических частиц.
Воздушный шлюз – замкнутое помещение с 2 или более дверями, расположенное между 2 или более помещениями и служащее для предотвращения проникновения механических частиц микроорганизмов в соседние помещения.
Технологическая одежда – комплект одежды, предназначенный для защиты сырья, вспомогательных и упаковочных материалов, полупродуктов и готового продукта, оборудований и помещений от вторичного загрязнения механическими частицами и м/о, выделяемыми персоналом и служащий средством индивидуальной защиты.
Валидация – документированное подтверждение соответствия оборудования, условий производства, технологического процесса, количества полупродукта и готового продукта действующим регламентам и требованиям НД.
Материальный баланс – соотношение между количеством исходных материалов, полученного готового продукта. отходами производства и материальными потерями.
Материальный баланс лежит в основе правильной организации технологического процесса и дает возможность правильно оценить правильность его организации.
Технологический выход – отношение массы готового продукта д2 к массе взятых исходных материалов д1 и выраженное в процентах.
Технологическая трата – отношения массы материальных потерь д5 к массе исходных материалов, выраженная в процентах.
Расходный коэффициент – отношение массы взятых исходных материалов д1 к массе полученного готового продукта д2.
Машина – устройство, выполняющее механическое движение с целью преобразования энергии или материалов.
Машина состоит из: 1. двигателя, обеспечивающего движение всех других механизмов, 2. передаточного механизма – связывающее звено между двигателем и исполнительным механизмом, 3. исполнительный или рабочий механизм служит для воздействия на предмет труда и производит в нем необходимые изменения, являющиеся целью обработки.
Аппарат – механическое устройство, в котором на исходные материалы осуществляются воздействие, сопровождающееся изменением его физико-химических свойств или агрегатного состояния. В отличие от машины , аппарат не имеет двигателя и передаточных механизмов. Аппараты предназначены для проведения различных технологических процессов.
Промышленное производство лекарственных средств - совокупность работ, необходимых для промышленного выпуска ЛС, которые включают все стадии технологического процесса, либо одну, либо несколько из них.
Промышленное производство ЛС осуществляются согласно требованиям НАПП, утверждаемой МЗРБ, на основании специального разрешения (лицензии) на осуществление фармацевтической деятельности.
Надлежащая производственная практика – совокупность правил по организации промышленного производства и контролю за качеством ЛС.
Запрещается промышленное производство ЛС, не прошедших гос.регистрацию (перерегистрацию) в РБ, за искл. ЛС, предназначенных для проведения доклинических исследований и клинических испытаний. (Закон РБ о ЛС № 161-3 20.07.06.)
Производство ЛС – это серийное получение ЛС предприятиями-изготовителями, имеющими лицензию на производство ЛС, в соответствии с правилами организации производства и контроля качества ЛС, утвержденными МЗ РБ.
Серия – определенное количество ЛС, полученное в результате одного технологического цикла. Основное требование к серии - её однородность.
Промышленное производство ЛС предусматривает массовый серийный выпуск ЛС по стандартным прописям
.Для промышленного производства ЛС необходимы следующие условия:
1. массовый спрос на ЛС, что обеспечит рентабельность его производства.
2. стабильность исходных материалов и готового продукта, поскольку сырье для производства и готовый продукт доходят до потребителя через определенный промежуток времени.
3. Необходимо иметь определенный запас готового продукта для своевременного и бесперебойного удовлетворения спроса.
4. высокая степень стандартизации исходного сырья для обеспечения выпуска однородной продукции, отвечающей требованиям НД.
Промышленное производство имеет цеховую структуру.
Цех – основное производственное подразделение предприятия, предназначенное для выполнения однородных процессов или выпуска однородной продукции.
Каждый цех имеет несколько участков или отделений, где осуществляются однотипные операции, составляющие технологический процесс.
Для высокопроизводительной работы цеха необходимо правильное расположение машин и аппаратов с учетом организации производственного потока. В идеале – это поточная автоматизированная линия, на которой последовательно выполняются все технологические операции с автоматической подачей продукции по потоку.
Работа промышленных предприятий характеризуется строгой регламентацией и планированием производственного процесса.
Производственный процесс – это воспроизведенный в крупном масштабе научно-обоснованный комплекс действий (процесс) по переработке природных и синтетических материалов в продукты потребления, т.е. готовый продукт.
В фармацевтическом производстве готовый продукт – это ЛС.
Классификация основных процессов в ФТ:
1. Механические процессы подчиняются законам механики твердых тел. К ним относят: измельчение, транспортирование, классификация (просеивание) и смешение твердых тел. Особую группу занимают механические процессы переработки лекарственного сырья в готовую продукцию – прессование , литье, экструзия и т.д.
2. Гидромеханические процессы подчиняются законам гидродинамики (наука о движении жидкостей и газов) и гидростатики (наука, рассматривающая законы равновесия в состоянии покоя)
К этим процессам относят перемешивание, сжатие и перемещение газов, отстаивание, центрифугирование, фильтрование, перемещение жидкостей.
Гидродинамические закономерности часто определяют характер протекания процессов теплопередачи, массопередачи и химических процессов.
3. Тепловые процессы починяются законам теплопередачи (наука о способах передачи тепла). К ним относятся нагревание, охлаждение, выпаривание, конденсация паров.
4. Массообменные (диффузионные) процессы характеризуются переносом одного или нескольких компонентов исходной смеси из одной фазы в другую через поверхность раздела фаз. К ним относятся адсорбция, абсорбция, ректификация, экстракция из растворов, растворение и экстракция из пористых твердых тел, кристаллизация, сушка, выщелачивание.
5. Химические процессы (реакционные) протекают со скоростью, определяемой законами химической кинетики.
6. Биотехнические процессы связаны с использованием биологических процессов и биологических систем (микроорганизмов, клеточных структур растений и животных) для производства лекарственных, профилактических, диагностических средств.
Комбинация различных процессов лежит в основе технологического процесса.
Технологический процесс имеет следующую структуру: исходное сырье (материал), машины и аппараты технологического производства, различные виды энергии, рабочая сила.
Технологический процесс состоит из стадий производства.
Стадия производства – это звено технологического процесса – получение промежуточного продукта (полуфабриката).
Каждая стадия – это сочетание ряда последовательных технологических операций.
Технологическая операция – это законченное действие, выполненное за один прием машиной или работником на одном рабочем месте.
По характеру протекания технологические процессы бывают:
1. Периодические – осуществляются в аппаратах или машинах периодического действия (они предназначаются для выгрузки продукта и загрузки новой порции сырья).
2. Непрерывные процессы характеризуются одновременным поступлением материалов и выгрузки готового продукта (автоматизированная поточная линия)
3. Комбинированные (полунепрерывные) процессы – это периодические процессы, в которых одна или несколько стадий протекают непрерывно.
РЕГЛАМЕНТ ПРОИЗВОДСТВА
Существует 5 видов регламентов:
1. Лабораторный
2. Опытно-промышленный
3. Пусковой
4. Промышленный
5. Типовой промышленный
Получение любого ЛВ и ЛС производится в определенной последовательности и по определенным правилам. В начале экспериментальная лаборатория устанавливает наиболее выгодные условия производства ЛС. Эти условия разрабатываются в стеклянной посуде. Затем процесс повторяется на лабораторных машинах. Далее проводится опытный процесс в заводских условиях. На основании полученных данных составляется пусковой, промышленный или типовой промышленный регламент.
Регламент состоит из следующих разделов:
1. Характеристика конечной продукции производства
2. Химическая схема производства
3. Технологическая схема производства
4. Аппаратурная схема производства и спецификация оборудования
5. Характеристика сырья, материалов, полупродуктов
6. Изложение технологического процесса
7. Материальный баланс
8. Переработка и обезвреживание отходов производства
9. Контроль производства и управление технологическим процессом
10. Техника безопасности, пожарная безопасность, производственная санитария
11. Охрана окружающей среды
12. Перечень производственных инструкций
13. Технико-экономические нормативы
14. Информационные материалы
НАДЛЕЖАЩАЯ ПРОИЗВОДСТВЕННАЯ ПРАКТИКА
GMP – Good Manufacturing Practices - надлежащая производственная практика.
GMP – это единая система требований по организации производства и контролю качества ЛС от начала переработки сырья до производства готовых продуктов, включая общие требования к помещениям, оборудованию, персоналу.
Для стандартизации качества медицинского обслуживания населения применяется вместе со стандартами:
GLP (Надлежащая лабораторная практика)
GCP (Надлежащая клиническая практика)
GDP (Надлежащая дистрибьюторская практика)
В мировой практике «Правила производства лекарственных средств (Good Manufacturing Practice for Medicinal Products (GMP))» являются основополагающим документом, на основании которого производится сертификация фармацевтических производств.
Сертификат GMP означает, что продукция произведена в строгом соответствии с требуемым химическим составом в условиях, не допускающих попадания сторонних веществ, а также должным образом упакована, что гарантирует сохранение всех свойств на протяжении срока годности.
Данный стандарт содержит понятие «чистого помещения», под которым понимается помещение, в котором контролируется концентрация взвешенных в воздухе частиц, построенное и используемое так, чтобы свести к минимуму поступление, выделение и удержание частиц внутри помещения, и позволяющее контролировать другие параметры – температуру, влажность и давление. Стандарты учитывают даже самые мельчайшие детали вплоть до материалов, оборудования и спецодежды, используемых при фармацевтическом производстве.
Преимущества, которые дает сертификат GMP для производителя:
Стабилизация качества выпускаемой продукции;
Повышение конкурентоспособности продукции;
Получение преимуществ при участии в тендерах, конкурсах на получение заказов;
Повышение инвестиционной привлекательности;
Получение возможности выйти со своей продукцией на зарубежные рынки.
Срок действия сертификата составляет 5 лет, а соответствие производства стандартам GMP регулярно подтверждается в ходе инспекционного контроля. Сертификат признан и действителен во всем мире.
История становления Правил GMP
Впервые правила GMP были приняты в США в 1963 году , в 1966 году - в Канаде, в 1970 году - в Италии, в2004 году - в РБ.
Данные стандарты имеют более, чем 40-летнюю историю, которая началась в США в 1963 году с разработки стандартов безопасного производства лекарств. Правила претерпевали неоднократные изменения вплоть до 1992 года. Статус международных стандарты GMP получили в 1968 году, будучи разработанными при участии ВОЗ (Всемирной организации здравоохранения).
Правила GMP применялись во всем мире, однако, в СССР они не были внедрены по причине отсутствия заинтересованности Минздрава. После появления новой редакции Правил в 1991 году была предпринята попытка привести российские стандарты в данной области в соответствие с международными. Данный стандарт все же отличался от правил GMP. Работа по стандартизации в сфере производства лекарственных средств по международным требованиями началась только после распада СССР.
Правила GMP ВОЗ составляют один из элементов «Системы удостоверения качества фармацевтических препаратов в международной торговле», которая рекомендована всем странам-членам ВОЗ. Участие в «Системе …..» может быть 2-х видов: в полном объеме и только как получателя удостоверений качества импортируемых ЛС.
Для полного участия необходимо наличие в стране 3-х условий
:1. Системы регистрации ЛС
2. Аппарата государственного инспектирования фармацевтических предприятий
3. Соответствие фармацевтического производства правилам GMP ВОЗ
Сущность концепции стандартов GMP
Правила GMP включают в себя исчерпывающий перечень требований, которым должны соответствовать производители лекарственных средств и другой фармацевтической продукции. Строгому контролю подлежат такие параметры, как количество микроорганизмов на кубический метр воздуха, влажность, температура и так далее.
Основными элементами концепции Правил GMP являются:
Точное соответствие технологической и контрольной документации требованиям регистрационного досье конкретного препарата.
Строгий контроль соблюдения требований стандартов, в том числе с применением штрафных санкций.
«Национальное GMP».
На сегодняшний момент в Республике Беларусь действуют национальные правила GMP.
Национальные правила Надлежащей производственной практики (GMP) гармонизированы с Правилами производства лекарственных средств Европейского союза и устанавливают требования к системе управления качеством, контролю качества, персоналу, помещениям и оборудованию, документации, производству продукции, проведению испытаний по контрактам, работе с рекламациями.
Требования белорусских правил GMP разработаны на основе руководства по GMP Европейского Союза, Конвенции по фармацевтическим инспекциям ВОЗ, а также при их разработке учтены правила GMP Украины, России и США.
Законодательная база по вопросам фармацевтического производства воплощена в государственных стандартах и кодексах надлежащих практик Республики Беларусь. При этом нормативно-правовые акты, связанные с утверждением и изложением правил GMP, носят не только законодательный, но обязательный для исполнения характер. Строгое соблюдение правил GMP требуется в связи с тем, что конечный потребитель (пациент) самостоятельно не может оценить качество конечной продукции (лекарственного средства) за исключением случаев грубых нарушений.
Поэтому необходимо соблюдение предписанных указаний на всех этапах промышленного производства: от момента поступления исходного сырья и упаковочных материалов на предприятие до отгрузки готовой продукции на аптечный склад. При этом важным элементом системы остается подтверждение Уполномоченным лицом того, что каждая серия выпущенных лекарственных средств была произведена и проконтролирована согласно действующей нормативной документации.
Национальный технический кодекс установившейся практики, регламентирующее надлежащее производство ЛС, соответствует Руководству по GMPЕС, обусловленные действующим законодательством РБ, требованиями к содержанию и оформлению технических нормативных актов, а так же принятой в сфере обращения ЛС РБ терминологией.
Впервые на законодательном уровне в Законе Республики Беларусь от 20.07.2006 «О лекарственных средствах» было дано определение Надлежащей производственной практики как совокупности правил по организации промышленного производства и контролю за качеством лекарственных средств.
Соблюдение этих правил является обязательными условием для получения субъектом лицензии Минздрава на фармацевтическую деятельность на работы и услуги по промышленному производству лекарственных средств. Следовательно, Закон уже на уровне определений, а не только требований, не признает существования фармпроизводства, если оно не отвечает правилам GMP.
С целью реализации на практике данной нормы Закона было разработано и принято постановление Минздрава от 12.10.2006 №88 «Об утверждении Технического кодекса установившейся практики ТКП 030-2013 (02040) «Надлежащая производственная практика».
Инспектирование на подтверждение соответствия осуществляется Отделом фармацевтической инспекции Управления фармацевтической инспекции и организации лекарственного обеспечения МЗ РБ и подтверждается Государственным комитетом по стандартизации РБ.
Применение правил GMP в фармацевтической промышленности служит гарантией получения ЛС надлежащего качества.
Кроме национальных и международных правил GMP существуют региональные правила: правила GMP стран ЕЭС (GMP ЕС) и правила GMP – стран участниц « Соглашения по фармацевтическому контролю» (GMP PIC).
GMP PIC объединяет Австрию, Великобританию, Венгрию, Данию, Исландию, Лихтенштейн, Норвегию, Португалию, Румынию, Швецию, Швейцарию, ФРГ, Финляндию. В рамках «Соглашения …» странами членами GMP PIC осуществляется взаимный контроль производства ЛС и оказывается содействие свободной торговли ими. GMP PIC представляют инспекционные данные о фармацевтических компаниях и другую информацию, регулярно проводит собрания и семинары контролеров-инспекторов для гарантии выполнения требований GMP PIC странами-участницами.
Национальные правила главенствуют над региональными , а региональные над международными.
GMP национальные, региональные, международные содержат, как правило, следующие разделы: введение, терминология, персонал, здания и помещения, оборудование, производственный процесс, функции ОТК, регистрация, отчетность.
В введении приводятся минимальные практические рекомендации по организации производства ЛС требуемого качества.
В разделе «Теминология» содержатся основные понятия (ЛС, ЛФ, Валидация и т.д.).
В разделе «Персонал» описаны требования, которые предъявляются к квалификации персонала. Занятого в производстве, перечислены основные обязанности персонала фармацевтических предприятий. Руководители всех уровней должны иметь образование и практический опыт, способствующий организации производства ЛС. Персонал должен иметь образование, подготовку и опыт работы, позволяющий выполнять производственные операции в соответствии с должностными инструкциями. Регулярно должна проводиться подготовка персонала, которая включает изучение специфических и общих вопросов, в том числе правил GMP.
В разделе «Здания и помещения» изложены требования по планировке производственных помещений и организации самого производства с учетом создания технологического потока. Здания, в которых осуществляется изготовление, обработка, упаковка, хранение ЛС, должны иметь размер, конструкцию и расположение, обеспечивающее рациональный процесс производства и облегчающие их уборку. Планировка зданий должна обеспечивать рациональное размещение оборудования и материалов для предотвращения смешивания различных видов сырья, полупродуктов и ГЛС внутри здания и из одного здания в другое. Каждая технологическая операция должна производиться в отдельном помещении, чтобы не допустить загрязнения и непреднамеренного смешивания компонентов.
К помещениям для производства стерильных ЛС предъявляют дополнительные требования по организации «чистых помещений».
В разделе «оборудование» приведены основные требования к конструкции, размерам и расположению оборудования.
В разделе «Производственный процесс» описаны различные этапы ведения производственного процесса: отбор проб и контроль качества сырья и материалов первичной упаковки, осуществление контроля производственных процессов, обработки, упаковки, этикетирования, переработка брака.
В разделе Функции отдела технического контроля» большое внимание уделено лабораторному контролю, обеспечивающему гарантию четкого выполнения производственных инструкций и строгого соответствия используемых и получаемых в ходе технологического процесса продуктов.
Подробно регламентирован перечень необходимых документов, точек контроля и возможных отклонений от принятых мер и способы фиксации результатов.
В разделе «Регистрация и отчетность» описан набор требований к регистрации и отчетности, позволяющий проследить за ходом выполнения производственного процесса и при необходимости точно установить последовательность действий персонала, приведших к отклонению качества продукта от требуемого. Описаны общие требования к регистрационным записям, возможные способы их выполнения и содержание этих записей. Отдельно выделены правила регистрации компонентов, входящих в состав получаемого продукта, используемых материалов первичной упаковки и способов маркировки.
Поделится ссылкой в Телеграм TG Instant View