Антибиотики
Антибиотики – соединения микробного, растительного, животного и синтетического происхождения, способные избирательно подавлять рост, развитие и размножение микроорганизмов.
Термин «антибиотики» появился в 1942 году и происходит от слова «антибиоз» - антагонизм между микроорганизмами. Одни микроорганизмы подавляют жизнедеятельность других с помощью выделяемых специфических веществ – антибиотиков (от греч. anti – против, bios – жизнь).
В 1929 году микробиолог А.Флеминг опубликовал сообщение о том, что зеленая плесень подавляет рост стафилококков. Культуральная жидкость этой плесени, содержащая антибактериальное вещество, была названа А.Флемингом пенициллином.
В 1940 году Х.Флори и Э.Чейн получили пенициллин в чистом виде. В 1942 году З.В.Ермоловой был получен первый отечественный пенициллин (крустозин). В настоящее время имеется несколько тысяч антибиотических веществ.
Антибиотики классифицируются по трем основным признакам: химическому строению, механизму и спектру действия.
По химической структуре антибиотики делятся на бэта-лактамные антибиотики, макролиды, аминогликозиды, тетрациклины и др.
По типу противомикробного действия выделяются антибиотики с бактерицидным типом действия, приводящим к гибели микроорганизмов (бэта-лактамные, полимиксины, гликопептиды) и бактериостатическим типом действия, приводящим к торможению роста и размножения микроорганизмов (макролиды, линкозамиды, тетрациклины, хлорамфениколы).
Рис. 1. Классификация антибиотиков по механизму действия
Антибиотики, которые являются наиболее эффективными при данной инфекции, к которым наиболее чувствителен возбудитель, называются основными или антибиотиками выбора (бэта-лактамы, аминогликозиды, тетрациклины). Антибиотики резерва (макролиды, линкозамиды) применяются в тех случаях, когда основные антибиотики неэффективны, при возникновении устойчивости микроорганизмов или при непереносимости основных антибиотиков (рис. 1).
БАКТЕРИЦИДНЫЕ АНТИБИОТИКИ
Бэта-лактамные антибиотики
Эти соединения бэта-лактамной структуры с бактерицидным типом действия. Бэта-лактамные антибиотики нарушают синтез клеточной стенки микроорганизмов. В своей структуре они имеют бэта-лактамное кольцо.
Бэта-лактамный цикл необходим для проявления противомикробной активности этих соединений. При расщеплении бэта-лактамного кольца бактериальными ферментами (бэта-лактамазами) антибиотики утрачивают антибактериальное действие. К ним относятся пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы.
Пенициллины
В настоящее время группа пенициллина представлена большим количеством ЛС. Различают биосинтетические и полусинтетические пенициллины.
Биосинтетические (природные) пенициллины. Продуцируются некоторыми штаммами зеленой плесени рода Penicillum. Все они сходны по химическому строению. Основой их молекулы являются 6-аминопенициллановая кислота, которая может быть выделена из культуральной жидкости в кристаллическом виде.
Механизм действия пенициллинов связан с их специфической способностью ингибировать биосинтез клеточной стенки микроорганизмов (бактерицидное действие), находящихся в фазе роста или деления, вызывать лизис бактерий. На покоящийся микроб пенициллины не действуют.
Спектр действия биосинтетических пенициллинов: все кокки, возбудители газовой гангрены, столбняка, ботулизма, сибирской язвы, дифтерии, спирохеты, лептоспиры, т.е. в основном на грам-положительные микроорганизмы.
Пенициллины проникают во все органы и ткани (за исключением костей и мозга). Выводятся с мочой в неизмененном виде.
Показания к применению: для лечения заболеваний, вызванных чувствительными к нему возбудителями ангины, скарлатины, пневмонии, сепсиса, раневых инфекций, остеомиелита, сифилиса, менингита, гонореи, рожистом воспалении, инфекций мочевыводящих путей и др.
Нежелательные эффекты: в настоящее время ЛС пенициллина считаются наименее токсичными антибиотиками, однако в ряде случаев могут вызвать побочные реакции: головную боль, повышение температуры тела, крапивницу, бронхоспазм и другие аллергические реакции, вплоть до анафилактического шока.
Противопоказания: при повышенной чувствительности и аллергических заболеваниях.
В качестве ЛС природных пенициллинов используются различные соли бензилпенициллина. Их назначают только парентерально, т.к. в кислой среде желудка они разрушаются.
Бензилпенициллина натриевая соль хорошо растворима в воде, вводят ее в основном в мышцу, растворив в изотоническом растворе хлорида натрия. Внутримышечные инъекции ЛС необходимо производить через каждые 4-6 часов. При тяжелых септических состояниях растворы вводят в вену, а при менингитах – под оболочку спинного мозга.
Бензилпенициллина калиевая соль также вводится 4-6 раз в сутки, но ее нельзя вводить в вену и эндолюмбально, т.к. может вызвать судороги и нарушение сердечной деятельности.
Бензилпенициллина прокаиновая соль отличается меньшей растворимостью в воде и более длительным (до 12-18 часов) действием. ЛС образует с водой суспензию и вводится только в мышцу.
К лекарственным средствам бензилпенициллина пролонгированного действия относятся производные бензатинпенициллина. Они содержат растворимые (натриевую и калиевую) и нерастворимые (новокаиновую) соли бензилпенициллина.
Бициллин-1 оказывает противомикробное действие в течение 7-14 дней, действие его начинается через 1-2 дня после введения.
Бициллин–3 оказывает действие 4 -7 дней, а Бициллин-5 - до 4 недель.
Бициллины с водой образуют суспензии и назначают только в мышцу. Их применяют в том случае, когда необходимо длительное лечение сифилиса, для профилактики обострений ревматизма и др.
Полусинтетические пенициллины.
Их получают на основе 6-аминопенициллановой кислоты путем замещения водорода аминной группы различными радикалами. Обладают основными свойствами бензилпенициллинов, но являются более устойчивыми к бэта-лактамазе, кислотоустойчивыми и обладают более широким спектром действия (кроме возбудителей, в отношении которых активны природные пенициллины). Ряд ЛС оказывают губительное влияние на ряд грамотрицательных микроорганизмов (шигеллы, сальмонеллы, кишечная палочка, протей и др.).
Оксациллин активен только в отношении грамположительных микроорганизмов, особенно стафилококков, не активен в отношении большинства грамотрицательных микроорганизмов, риккетсий, вирусов, грибов. Устойчив к β-лактамазе. Применяют 4-6 раз в сутки внутрь, в мышцу, в вену.
Ампициллин – антибиотик широкого спектра действия. Активен в отношении грамположительных (за исключением штаммов, продуцирующих пенициллиназу) и грамотрицательных микроорганизмов. Ампициллин разрушается под действием бэта-лактамазы. Применяют внутрь, инъекционно. Кратность применения – 4-6 раз в сутки.
Амоксициллин (флемоксин, оспамокс, амоксикар, амокси, амосин) обладает, как и ампициллин, широким спектром антимикробного действия, но разрушается бэта-лактамазой. Кислотоустойчив, эффективен при пероральном приеме. Назначают 2-3 раза в сутки в зависимости от дозы.
Показания к применению: бронхит, пневмония, синусит, отит, ангина, пиелонефрит, гонорея и др. Переносится хорошо.
Ампиокс (оксамп) – комбинированное ЛС, состоящий из смеси натриевых солей ампициллина и оксациллина в соотношении 2:1. Применяют внутримышечно и внутрь. Кратность приема – 4-6 раз в сутки.
Применяют при инфекциях дыхательных путей, желчевыводящих, мочевыводящих путей, инфекциях кожи и др.
Клавулановая кислота,
Сульбактам и Тазобактам являются бэта-лактамными соединениями с низкой антибактериальной активностью, но высоким сродством к большей части бэта-лактамаз, с которыми они вступают в необратимую связь. При назначении в сочетании с амоксициллином и ампициллином клавулановая кислота и сульбактам, перехватывая бэта-лактамазы, защищают тем самым антибиотики от разрушения.
Амоксиклав, Амоксикомб, Амклав, Аугментин, Аугмента, Флемоклав, Тароментин, Клавомед, Медоклав содержат амоксициллин и клавулановую кислоту. Они показаны при инфекциях, вызванных микроорганизмами, устойчивость которых к амоксициллину вызвана их бэта-лактамазной активностью.
Карбенициллина динатриевая соль (карбенициллин) – антибиотик широкого спектра действия. Высокоактивен в отношении грамотрицательных микроорганизмов, особенно синегнойной палочки, некоторых анаэробных микроорганизмов.
Применяют при инфекциях, вызванных грамотрицательными микроорганизмами, синегнойной палочкой, смешанных инфекциях. Кратность введения – 4 раза в сутки. Таким же действием обладают антибиотики Пиперациллин, Тикарциллин.
Комбинация пиперациллина с тазобактамом выпускается в виде ЛС «Пирабактам».
Цефалоспорины
Цефалоспорины – полусинтетические антибиотики, являющиеся производными 7-аминоцефалоспорановой кислоты, которая сходна с основой структуры антибиотиков-пенициллинов – 6-аминопенициллановой кислотой. В отличие от большинства пенициллинов, цефалоспорины устойчивы в кислой среде и к пенициллиназе.
Механизм противомикробного действия такой же, как и у пенициллинов: ингибирование синтеза клеточной стенки возбудителей, находящихся в фазе роста и деления. Обладают широким спектром действия, превосходят пенициллины по антибактериальной активности, характеризуются низкой токсичностью. Хорошо всасываются из ЖКТ, в организме распределяются относительно равномерно.
Существуют 4 поколения цефалоспоринов.
Ц е ф а л о с п о р и н ы 1-го п о к о л е н и я являются антибиотиками широкого спектра действия, более активны в отношении грамположительных стафилококков, стрептококков, в том числе штаммов, образующих пенициллиназу, а также умеренно подавляют кишечную палочку, протей. Разрушаются β-лактамазой, не проникают через ГЭБ.
Цефалексин – ЛС для перорального приема. Хорошо всасывается в ЖКТ. Применяют при инфекциях дыхательных путей, мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей, отитах, остеомиелитах, гонорее. Кратность приема – 3-4 раза в сутки. Входит в состав комбинированной мази «Процелан».
Цефазолин – ЛС для парентерального применения. Применяется при инфекциях дыхательных путей, мочевыводящих путей, кожи, костей, суставов, раневых, сифилисе, гонорее и др. Кратность введения – 2-3 раза в сутки.
Ц е ф а л о с п о р и н ы 2-го п о к о л е н и я обладают широким спектром антимикробного действия. Практически не уступая антибиотикам 1 поколения по влиянию на грамположительные кокки, они несколько превосходят их по активности в отношении грамотрицательных возбудителей, в том числе и устойчивые к пенициллинам. К ним устойчивы энтерококки, синегнойная палочка и большинство анаэробов. Частично разрушаются β-лактамазой, почти не проникают через ГЭБ.
Цефуроксим (цефурокс, зиннат, мегасеф, зинекс) – ЛС для перорального применения широкого спектра действия. Проникает через гематоэнцефалический барьер. Применяется при сепсисе, менингите, эндокардите, инфекциях костей, суставов, инфекциях дыхательных, мочевыводящих путей и др. Кратность приема – 2-3 раза в сутки.
К цефалоспоринам 2-го поколения относятся также Цефаклор (цеклор), Цефпрозил (префикс) и др. Выпускаются в разных лекарственных формах.
Ц е ф а л о с п о р и н ы 3-го п о к о л е н и я обладают широким спектром действия, более активны в отношении грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий. Обладают высокой активностью против синегнойной палочки. Проникают через гематоэнцефалический барьер, поэтому можно назначать при менингите. Практически не разрушаются β-лактамазой.
Цефотаксим (биотаксим), Цефоперазон (цефобид), Цефтриаксон (медаксон, цефамед), Цефтазидим (цефтум) – ЛС для парентерального введения. Применяются при тяжелых инфекциях в мышцу или в вену. Кратность введения 1-2 раза в сутки.
Цефоперазон разрушается β-лактамазой, поэтому выпускаются комбинации с ингибиторами β-лактамазы: «Цефосульбактам» - комбинация цефоперазона и сульбактама.
Таблица 1. Смещение спектра активности цефалоспоринов по поколениям
П р и м е ч а н и е. «++++» - высокая активность; «+++» - умеренная активность; «++» - слабая активность; «-» - не действуют; «-/+» - смешанная активность.
Для перорального приема выпускаются Цефиксим (цефорал, супракс), Цефтибутен (цедекс), Цефподоксим (сефпотек), Цефдинир (адицеф, риницеф) в виде таблеток, капсул, порошка для приготовления суспензии внутрь. Применяются в лечении бронхитов, отитов, гонорее, инфекциях мочевых путей и других заболеваниях тяжелого течения.
Ц е ф а л о с п о р и н ы 4-го п о к о л е н и я – Цефепим (максипим). Обладает широким спектром действия в отношении аэробных и анаэробных бактерий. Устойчив к β-лактамазе, проникает через ГЭБ. Применяется инъекционно при тяжелых смешанных инфекциях 1 раз в сутки.
Нежелательные побочные эффекты: нефротоксичность, тошнота, рвота, аллергические реакции, изменение картины крови. Лекарственные средства не рекомендуется разводить на растворе новокаина. Все цефалоспорины противопоказаны при повышенной чувствительности к ним, нарушении функции почек. Нельзя сочетать с диуретиками, аминогликозидами.
Карбапенемы
Карбапенемы - новая группа -лактамных антибиотиков, по химическому строению отличаются от пенициллинов и цефалоспоринов. Обладают необычайно широким спектром действия, бактерицидным типом действия, активны в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных возбудителей. Не разрушаются β-лактамазой.
К а р б а п е н е м ы 1-го п о к о л е н и я. Имипенем – полусинтетический антибиотик, являющийся производным тиенамицина. Из ЖКТ не всасывается, вводится инъекционно. Влияет на все устойчивые штаммы микроорганизмов, более активен в отношении грамположительных микроорганизмов.
Имипенем инактивируется в почках. Возникающие при этом метаболиты нефротоксичны, поэтому его комбинируют с ингибитором почечных пептидаз циластатином, который препятствует гидролизу имипенема и снижает его нефротоксичность. Такая комбинация выпускается в виде ЛС «Тиенам», «Имицинем», «Цилапенем» для инъекций. Он обладает рядом свойств, выгодно отличающих его от других -лактамных антибиотиков: низкая частота устойчивости микроорганизмов, отсутствие угнетения иммунитета и др.
Тиенам эффективен для монотерапии полимикробных и смешанных аэробно-анаэробных инфекций. Его можно назначать даже детям первого года жизни. Применяется при тяжелых инфекциях различной локализации: пневмонии, перитоните, менингите, сепсисе, а также в случае обострения хронического бактериального бронхита, инфекциях мочевыводящих путей, кожи 2-3 раза в сутки.
Нежелательные побочные эффекты: тошнота, рвота, угнетение кроветворения, может быть почечная недостаточность. При введении в вену возможны судороги.
К а р б а п е н е м ы 2-го п о к о л е н и я: Меропенем (меронем, боринем), Дорипенем (дорипрекс). По механизму действия аналогичны имипенему, но проявляют большую активность в отношении грамотрицательных микробов. Отличаются значительной устойчивостью к почечным пептидазам. Хорошо проникают в ткани. Реже вызывают судороги. Вводятся инъекционно 1-2 раза в сутки.
Монобактамы
Монобактамы - синтетические моноциклические -лактамные антибиотики. Азтреонам эффективен в отношении грамотрицательных аэробных возбудителей. На грамположительные бактерии и анаэробны не действует. Проявляет бактерицидное действие за счет угнетения синтеза клеточной стенки микроорганизмов, устойчив к -лактамазе. Выводится с мочой. Применяют при инфекциях мочевыводящего тракта, дыхательных путей, кожи и др. Возможны диспептические нарушения, кожные аллергические реакции, головная боль, редко – гепатотоксическое действие.
Гликопептиды
Ванкомицин, Тейкопланин относятся к группе гликопептидов. Являются антибиотиками с бактерицидным действием (нарушают синтез клеточной стенки бактерий) и узким противомикробным спектром: активны в отношении грамположительных микроорганизмов, главным образом, кокков. Из пищеварительного тракта всасываются плохо. Применяют только инъекционно при тяжелых заболеваниях различных органов в основном в условиях стационара. Проникают через ГЭБ, поэтому применяют при менингите. Используют при инфекциях, вызванных грамположительными кокками, устойчивыми к пенициллину в условиях стационара.
Нежелательные эффекты: ототоксичность, нефротоксичность, угнетение кроветворения, флебиты.
Полипептиды
Полипептиды оказывают бактерицидное действие, связанное с нарушением проницаемости цитоплазматической мембраны микробной клетки. Происходит лизис микроорганизмов.
К группе полипептидов относятся полимиксины. Антимикробное действие полимиксинов выражено преимущественно в отношении грамотрицательных микроорганизмов: синегнойной палочки, возбудителей кишечных инфекций (кишечной палочки, шигелл, сальмонелл). Не влияют на протей, грамположительные бактерии, микобактерии и грибы. При назначении через рот и местно практически не всасываются.
Основная масса принятого внутрь ЛС выделяется в неизмененном виде с калом в концентрации, достаточной для проявления терапевтического эффекта при кишечных инфекциях.
Полимиксина В сульфат входит в состав вагинальных капсул «Полижинакс», ушных капель «Полидекса», спрея и капель для носа «Полидекса с фенилэфрином».
Коломицин (колистат) – ЛС из группы полимиксинов для парентерального применения. Используется парентерально при сепсисе, менингите, пневмонии, отите, синусите, инфекциях мочевых путей и других тяжело протекающих инфекциях. При инъекционном введении возникают нейро- и нефротоксические нарушения.
Грамицидин (граммидин) применяется местно для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний рта и горла в виде таблеток для рассасывания.
Бацитрацин входит в состав комбинированных ЛС для наружного применения «Банеоцин» в виде порошка и мази (табл.39).