«ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ С АНТИБИОТИКАМИ. ХАРАКТЕРИСТИКА. ОСОБЕННОСТИ ИЗГОТОВЛЕНИЯ. КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА. ОФОРМЛЕНИЕ К ОТПУСКУ»

Антибиотики — это специфические продукты жизнедеятель­ности, обладающие высокой физиологической активностью по отношению к определенным группам микроорганизмов и к злокачественным опухолям, избирательно задерживающие их рост или полностью подавляющие развитие. Антибиотики син­тезируются множеством самых разнообразных микроорганиз­мов, реже грибами, лишайниками, водорослями, низшими и высшими растениями и очень редко животными (например, лизоцин). Некоторые антибиотики получают химическим син­тезом (левомицетин и др.). Подавляющее же большинство ан­тибиотиков производят только с использованием биотехноло­гических процессов.

Существование антибиотических веществ было предсказа­но еще в прошлом веке в работах выдающихся ученых Луи Пастера, русского ученого И.И. Мечникова и др. В 1928 г. анг­лийским ученым микробиологом Флемингом был открыт пе­нициллин, За это выдающееся достижение он был удостоен Нобелевской премии. В чистом виде первый антибиотик — кри­сталлический пенициллин, был выделен только-в 1940 г.

Термин «антибиотик» ввел в 1942 г. американский ученый 3. Ваксман. Большая роль в исследовании и получении анти­биотиков в России принадлежит проф. З.В. Ермольевой, на основании работ которой во время Великой Отечественной вой­ны было начато производство пенициллина, что спасло очень многие жизни солдат. В настоящее время число известных антибиотиков составляет несколько тысяч, однако практическое применение нашли около 80.

Антибактериальная активность антибиотиков выражается в единицах действия (ЕД), соответствующих действию опреде­ленной единицы массы химически чистого кристаллического вещества. Для многих антибиотиков (стрептомицин основание, тетрациклин, эритромицин и др.) 1 ЕД соответствует 1 мг хи­мически чистого вещества в виде основания, кислоты или со­ответствующей соли. Однако для некоторых антибиотиков ЕД была введена еще до получения их в числом виде, в связи с чем принятая в настоящее время 1 ЕД этих антибиотиков не соответствует 1 мг чистого вещества.

Например, для бензилпенициллина-натриевой соли в нача­ле своего применения активность измерялась в оксфордской единице, или единице Флори, которая равнялась количеству пенициллина, которое при внесении в 50 мл питательного бу­льона задерживает рост золотистого стрептококка. После по­лучения кристаллического бензилпенициллина оказалось, что 1 Е Д соответствует 0,58 мг чистой кристаллической соли, й'ли 1 мг соответствует 1670 ЕД. Соотношение массы и ЕД приве­дены в каждой частной статье ГФ или в справочной литерату­ре. Расчет массы антибиотика — важная сторона работы с ними, поскольку в прописях (рецептах) антибиотики чаще указывают в ЕД, а для изготовления той или иной лекарственной формы их необходимо отвесить, а следовательно, знать соответствую­щую массу, прописанную врачом.

С точки зрения разработки лекарственных форм с антибио­тиками необходимо учитывать характер антимикробного дей­ствия антибиотиков.

В таблице приведена характеристика антимикробного дей­ствия некоторых наиболее часто применяемых антибиотиков.

Бактерицидные препараты рекомендуются для изготовле­ния лекарственных форм при значительном ослаблении защит­ных сил организма, при острых и тяжелых заболеваниях (на­пример, сепсис, перитонит, пневмонии и др.) в виде различно­го рода инъекционных растворов.

Бактериостатические препараты обычно эффективны при более легко протекающих заболеваниях или при необходимос­ти длительного лечения больного. Они чаще всего применяют­ся в виде пероральных лекарственных форм: таблеток, капсул, суспензий.

Физико-химические и фармакологические свойства нтибиотиков

К фармакологическим особенностям антибиотиков, ока­зывающим влияние на выбор лекарственных форм, относятся:

• наличие токсичности антибиотиков;

• появление побочного действия при их применении.

В таблице приведены различные классы антибиотиков и указаны трудности их терапевтического применения. Приве­денные свойства, такие как проявление токсического действия, провокация аллергических реакций или образование устойчи­вых штаммов, значительно ограничивают применение антиби­отиков и осложняют задачу выбора лекарственных форм.

При этом необходимо учитывать еще и особенности их вса­сывания, распределения и выведения из организма. Например, одни препараты (бензилпенициллин, стрептомицин) вводят чаще парентерально (внутримышечно), другие — через рот (тет­рациклин, эритромин), третьи — только наружно (грамицидин).

В то же время, например, при лечении заболеваний глаз терапевтический эффект бензилпенициллина при введении в форме инъекций проявляется только при введении сверхтера- певтических доз, значительно превышающих терапевтические, что приводит к резкому усилению побочных реакций. Поэтому при лечении глазных болезней бензилпенициллин применяют местно — наружно в виде капель, промываний, мазей, изго­товляемых ex tempore.

Антибиотики отличают сравнительно короткий период полураспада в организме и быстрое их выведение из организма (табл.). Поскольку проявление фармакологического действия антибиотиков зависит от постоянного уровня их концентрации в крови или в других жидкостях организма, необходимо под­держивать ее частым введением отдельных доз антибиотика. Так, бензилпенициллин вводят 4—6 раз в сутки, стрептоми­цин — 2 раза, а бициллин — 1 раз в неделю. t

Постоянство уровня предупреждает возможность образова­ния резистентных форм микроорганизмов, что может свести на нет все лечение.

Основными физико-химическими свойствами антибиоти­ков являются следующие:

• Недостаточная растворимость ряда антибиотиков в воде затрудняет получение их инъекционных лекарственнык форм (табл.). Такие антибиотики используют для изго­товления пероральных, наружных лекарственных средстр или в форме суспензий для инъекций.

• Недостаточная стабильность водных растворов в результа­те того, что в водной среде антибиотики подвержены реак­циям гидролиза, окисления и др.

В связи с этим в мази все антибиотики, в том числе и во­дорастворимые, вводят по типу суспензии, в виде тонкоизмельченного порошка.

При изготовлении инъекционных растворов антибиотиков применение известных химических стабилизаторов не дает нуж­ного эффекта, поскольку антибиотики взаимодействуют с це­лым рядом вспомогательных веществ. При этом наблюдается уменьшение их активности, химическое разложение, умень­шение всасываемости и др. В связи с чем активное взаимодей­ствие большинства антибиотиков со вспомогательными веще­ствами также можно отнести к особенностям, ограничивающим выбор лекарственных форм.

• Изменение активности антибиотиков в зависимости от ре­акции среды (табл.).

Для бензилпенициллина необходимо отметить, что вели­чина pH желудочного сока уже разрушает его, поэтому перо- ральные лекарственные формы его не применяются.

Приведенные данные должны учитываться при выборе ле­карственных форм, а также при назначении комбинированного лечения.

• Плохая совместимость их с лекарственными веществами и со вспомогательными веществами, что может привести к несовместимым сочетаниям.

• Термолабильность большинства антибиотиков делает не­возможным применение тепловых методов стерилизации. Для растворов антибиотиков можно применить только сте­рилизующую фильтрацию через мембранные фильтры.

Из широко применяемых в настоящее время антибиотиков лишь левомицетин и мономицин в виде растворов выдержива­ют стерилизацию при 100° (текучим паром) в течение 30 мин. Поэтому изготовление всех лекарственных форм с антибиа’ги- ками должно вестись в асептических условиях. Кроме того, асептические условия изготовления объясняются следующей особенностью антибиотиков — самим их фармакологическим действием — при взаимодействии с микроорганизмами актив­ность антибиотиков, естественно, снижается. Взаимодействие может наблюдаться в организме больного — для чего и гото­вится лекарственная форма, а может начаться уже при хране­нии антибиотиков в аптеке, при изготовлении лекарственной формы, при ее хранении.

В связи с этим условия хранения антибиотиков, изготовле­ния лекарственных форм с ними, хранение готовых лекарствен­ных форм должны быть асептическими, чтобы активность антибиотиков не снижалась.

Таким образом, сумма всех свойств и особенностей анти­биотиков определяет выбор и номенклатуру лекарственных форм, а также подбор вспомогательных веществ, дающих воз­можность получения стабильных при хранении лекарствен­ных форм и обеспечивающих необходимый путь введения, что способствует проявлению необходимого терапевтического эф­фекта.

Лекарственные формы с антибиотиками, изготавливаемые в аптеке

Лекарственные формы с антибиотиками, в основном, про­изводятся в условиях крупных фармпредприятий, поскольку современный промышленный технологический процесс, ис­пользуемое специальное технологическое оборудование позво­ляют получить достаточно стабильные, стерильные, с высокой фармакологической активностью лекарственные формы.

Однако недостатки и особенности антибиотиков требуют изготовления экстемпоральных лекарственных форм, что вы­полняется в аптечных условиях.

Аптечные лекарственные формы с антибиотиками должны обязательно готовиться в асептических условиях, т.е. в асепти­ческом блоке, при этом все вспомогательные материалы, веще­ства, посуда, растворители, мазевые основы и др. предваритель­но стерилизуются. Если в состав лекарственных форм входят дру­гие лекарственные вещества, то их предварительно стерилизуют, используя тот режим стерилизации, который они выдерживают.

Чаще всего в аптеках готовят лекарственные формы с бен- зилпенициллином и его натриевой и калиевой солями, но мо­гут встречаться стрептомицина сульфат, левомицетин и др.

Частная технология лекарственных форм с антибиотиками

Rp: Laevomycetini 1,0

Zinci oxydi 5,0

Misce. Da.

Signa: Присыпка

Выписана твердая лекарственная форма, представляющая собой сложный недозированный порошок — присыпку с анти­биотиком.

. Лекарственную форму готовят в асептических условиях. Цинка оксид и тальк предварительно стерилизуют термичес­ким методом в воздушном стерилизаторе (сушильном шкафу) при 180°С — 30 мин или при 200°С — 15 мин. Затем в ступку к смеси этих порошков добавляют 1,0 г левомицетина, переме­шивают до однородности. Поскольку присыпку необходимо про­сеивать, то готовый порошок просеивают через шелковое сито № 61 с диаметром отверстий 0,1 мм. Готовую присыпку отпус­кают в широкогорлой баночке, оформляют к отпуску необхо­димыми этикетками.

Recipe: Sol. Benzylpenicillfni-natrii ex 250 ООО ЕД 10 ml

Da.Signa: Глазные капли

Поскольку глазные капли должны быть изотоническими, то этот раствор готовят на изотоническом растворе натрия хло­рида. Для его изготовления берут 0,09 г натрия хлорида и ра­створяют в 5 мл воды очищенной, фильтруют через промытый- тем же растворителем фильтр, остальной растворитель (5 мл) пропускают (фильтруют) через тот же фильтр. Раствор стери*. лизуют при 120°С 8 мин. После охлаждения на полученном растворе натрия хлорида можно приготовить раствор бензил» пенициллина-натрия двумя способами:

1- й способ — не вскрывая флакон с антибиотиком, который содержит 250 тыс. ЕД бензилпенициллина-натриевой соли. В стерильный шприц набирают 10 мл полученного раствора, про­тирают резиновую пробку флакона с антибиотиком спиртом и вводят во флакон через иглу раствор натрия хлорида, растворя­ют при перемешивании. Оформляют к отпуску.

2- й способ — если в упаковке (флаконе) содержится боль­ше ЕД антибиотика, чем необходимо, в асептических условиях отвешивают 0,15 г (1 млн ЕД=0,б г) бензилпенициллина-на- трия, растворяют в приготовленном и простерилизованном ра­створе натрия хлорида, после чего оформляют лекарственную форму к отпуску.

Все приведенные в качестве примера лекарственные фор­мы с антибиотиками должны иметь предупредительную над­пись «Приготовлено асептически».

Совершенствование лекарственной формы с антибиотика­ми, в основном, направлено на их производство в промышлен; ных условиях. R аптечных условиях совершенствование этих лекарственных форм может иметь следующие пути: .

• расширение ассортимента вспомогательных веществ, совме­стимых с антибиотиками, что увеличит биофармацевтичес- кие возможности этих лекарственных форм;

• разработка рациональных упаковок, обеспечивающих ста­бильность и стерильность лекарственных форм с антибио­тиками при их использовании;

• применение новых методов стерилизации, таких как стери­лизация фильтрованием и Др.

• Фронтальный опрос

• 1. Что представляют собой антибиотики?

• 2. В чём особенность изготовления лекарственных форм с антибиотиками?

• 3. Чем характеризуется неустойчивость структуры антибиотиков?

• 4. Почему антибиотики необходимо изготавливать в асептических условиях?

• 5. Как производят пересчёт биологических единиц действия в массу?

• 6. Почему лекарственные формы с антибиотиками в основном изготавливают асептически?

• 7. Как вводят в присыпки бензилпенициллин?

• 8. Какая вода используется для изготовления водных растворов антибиотиков?

• 9. Можно ли подвергать стерилизации водные растворы левомицетина в глазных каплях?

• 10. Можно ли назначать бензилпенициллин в виде спиртовых растворов?

• 11. Нужно ли подвергать масло стерилизации при изготовлении масляных суспензий?

• 12. Какую мазевую основу используют для изготовления мазей с антибиотиками, рассчитанных на резорбтивное действие?

• 13. Как вводят бензилпенициллин в глазную мазь?

• 14. Как вводят антибиотики в суппозитории?

• 15. Какую основу лучше использовать для суппозиториев с антибиотиками?

• ЭТАЛОНЫ ОТВЕТОВ

• 1. Что представляют собой антибиотики?

• Антибиотики — это природные или синтетические вещества, избирательно подавляющие жизнедеятельность микроорганизмов (бактерий, грибов, простейших). Они действуют бактерицидно (убивая микробы) или бактериостатически (блокируя их размножение). Примеры включают пенициллины, тетрациклины и фторхинолоны. Важно, что антибиотики неэффективны против вирусов, а их нерациональное применение способствует развитию устойчивости .

• 2. Особенности изготовления лекарственных форм с антибиотиками

• - Асептические условия: необходимы из-за термолабильности многих антибиотиков, которые разрушаются при термической стерилизации .

• - Точность дозирования: используются биологические единицы действия (ЕД) или массовые эквиваленты, особенно для препаратов с узким терапевтическим окном .

• - Защита от деградации: исключение контакта с металлами, светом, влагой и окислителями .

• 3. Неустойчивость структуры антибиотиков

• Характеризуется:

• - Чувствительностью к температуре, pH, гидролизу (например, β-лактамные антибиотики) .

• - Разрушением под действием ферментов (пенициллиназы) .

• - Окислением и взаимодействием с компонентами лекарственных форм .

• 4. Причины изготовления в асептических условиях

• Многие антибиотики (например, бензилпенициллин) не выдерживают автоклавирование. Асептика предотвращает микробную контаминацию без термической обработки, сохраняя активность вещества .

• 5. Пересчёт биологических единиц действия в массу

• Для каждого антибиотика установлено соотношение. Например:

• - 1 ЕД бензилпенициллина = 0.6 мкг (1 мг ≈ 1667 ЕД) .

• - Пересчёт проводится с использованием данных фармакопей или паспорта вещества.

• 6. Асептическое изготовление лекарственных форм

• Обусловлено термолабильностью антибиотиков и невозможностью стерилизации готовых форм без потери активности .

• 7. Введение бензилпенициллина в присыпки

• Антибиотик тщательно смешивают с индифферентным порошком (тальк, крахмал) в стерильной ступке для равномерного распределения .

• 8. Вода для растворов антибиотиков

• Используют стерильную воду для инъекций или свежеприготовленную апирогенную дистиллированную воду для исключения пирогенных реакций .

• 9. Стерилизация растворов левомицетина в глазных каплях

• Левомицетин (хлорамфеникол) термостабилен, поэтому автоклавирование допустимо. Однако предпочтение отдают асептическому приготовлению для минимизации риска деградации .

• 10. Назначение бензилпенициллина в спиртовых растворах

• Не рекомендуется: спирт инактивирует антибиотик и вызывает раздражение тканей .

• 11. Стерилизация масла для масляных суспензий

• Масло стерилизуют сухим жаром (160–180°C, 1–2 часа) для уничтожения микроорганизмов и спор .

• 12. Мазевая основа для резорбтивного действия

• Используют гидрофильные основы (полиэтиленгликоль, ланолин), обеспечивающие проникновение антибиотика в системный кровоток .

• 13. Введение бензилпенициллина в глазную мазь

• Антибиотик вводят в расплавленную стерильную основу (вазелин) при температуре не выше 40–50°C с последующей гомогенизацией .

• 14. Введение антибиотиков в суппозитории

• Антибиотик смешивают с расплавленной основой (например, витепсол) и формуют суппозитории в асептических условиях .

• 15. Основа для суппозиториев с антибиотиками

• Оптимальны легкоплавкие жировые основы (витепсол, какао-масло), обеспечивающие стабильность и контролируемое высвобождение .

Перейти на сайт