Глазные лекарственные формы (ЛФ)

Место капель в фармации и классификация

Капли — жидкая лекарственная форма, предназначенная для внутреннего или наружного применения, дозируемая каплями. В экстемпоральной рецептуре аптек капли занимают около 15%. Они обладают высокой биодоступностью и удобством в применении, но из-за высокой концентрации лекарственных веществ в них чаще встречаются химические несовместимости.

Классификация капель:

• По применению: для внутреннего и наружного применения (глазные, ушные, зубные, капли для носа).

• По дисперсной системе: истинные растворы, коллоидные растворы, эмульсии, суспензии.

• По характеру растворителя: водные и неводные.

Классификация глазных лекарственных форм (ЛФ):

• Жидкие: глазные капли, глазные примочки.

• Мягкие: глазные мази (изучаются отдельно).

• Твердые: глазные пленки, карандаши, присыпки.

Глазные капли — это стерильные водные или неводные растворы (а также тончайшие суспензии/эмульсии), предназначенные для инстилляции (закапывания) в глаз.

2. Требования, предъявляемые к глазным каплям

В связи с высокой чувствительностью слизистой глаза к глазным каплям предъявляются строгие требования (аналогичные инъекционным растворам):

1. Стерильность: обеспечивается строго асептическим изготовлением с последующей термической или химической стерилизацией.

2. Стабильность: способность сохранять активность при изготовлении и хранении (защита от гидролиза и окисления).

3. Изотоничность: осмотическое давление должно соответствовать слезной жидкости (изотонический эквивалент NaCl 0,9% ± 0,2%). Капли с давлением >1,1% — гипертонические, <0,7% — гипотонические.

4. Отсутствие механических включений (ОМВ).

5. Точность концентрации.

6. Комфортность: оптимальное значение pH = 4,5–9,0.

1. Общая характеристика глазных лекарственных средств

Глазные ЛС — это стерильные жидкие, мягкие и твердые лекарственные средства, предназначенные для нанесения на глазное яблоко, конъюнктиву или для введения в конъюнктивальный мешок.

Классификация глазных ЛФ:

• Жидкие: глазные капли, глазные примочки.

• Мягкие: глазные мази.

• Твердые: глазные пленки, карандаши, присыпки (для присыпания капель и примочек).

Слизистая оболочка глаза очень чувствительна к изменению pH, тонуса, вязкости и осмотического давления. В связи с этим к глазным каплям предъявляются следующие требования:

1. Стерильность.

2. Стабильность.

3. Изотоничность.

4. Отсутствие механических включений (ОМВ).

5. Точность концентрации.

6. Комфортность.

2. Глазные капли: определение и стерильность

Глазные капли — это стерильные водные или неводные растворы, предназначенные для инстилляции (закапывания) в глаз. Оптимальны в упаковке, обеспечивающей сохранность и удобство применения (флаконы-капельницы и т.д.).

Стерильность обеспечивается изготовлением в строго асептических условиях с последующей стерилизацией (термические и химические методы).
По отношению к термической стерилизации все ЛФ делят на 3 группы:

• I группа (Термостабильные): выдерживают термическую стерилизацию без добавления стабилизаторов (борная кислота, рибофлавин, KJ, NaCl, танин, нипагин, нипазол и др.).

• II группа (Термостабильные со стабилизаторами): выдерживают термическую стерилизацию с добавлением стабилизаторов (сульфацил натрия, физостигмина салицилат).

• III группа (Термолабильные): не выдерживают термическую стерилизацию (колларгол, протаргол, антибиотики, кроме левомицетина, ферментные ЛС). Их готовят в асептических условиях, фильтруют через Na-фильтры.

Примечание: Если ЛФ легко гидролизуется под действием высокой температуры в автоклаве, ее стерилизуют текучим паром при t=100∘Ct=100∘C, p=760p=760 мм рт. ст. в течение 30 минут. Стандартный автоклавный режим: 120∘C120∘C, p=0,11p=0,11 МПа, 8 минут.

3. Стабильность

Стабильность — это способность лекарственных веществ (ЛВ) в составе капель сохранять свою активность в процессе изготовления, стерилизации, хранения и применения. Стабильность зависит от процессов гидролиза и окисления.

Защита от гидролиза (создание определенного pH среды):

• pH = 5: создается изотоническим раствором кислоты борной (H3BO3H3​BO3​ 1,9–2%).

• pH = 6,8: боратный буфер (состав: H3BO3H3​BO3​ — 1,84%, Na2B4O7Na2​B4​O7​ — 0,14%, левомицетин — 0,2%).

• pH = 6,5: фосфатный буфер (состав: 80 мл 0,8% р-ра однозамещенного фосфата Na + 20 мл 0,95% р-ра двузамещенного фосфата Na).

Защита от окисления:
Используют стабилизаторы-антиоксиданты: натрия метабисульфит (Na2S2O5Na2​S2​O5​), натрия тиосульфат (Na2S2O3Na2​S2​O3​), кислоту аскорбиновую. Наиболее часто вводят Na2S2O5Na2​S2​O5​.

4. Изотоничность

Глазные капли должны быть изотоничны слезной жидкости, то есть иметь такое же осмотическое давление, как изотонический раствор NaCl 0,9% ±± 0,2%.

• Изотоническими считаются капли с осмотическим давлением по NaCl 0,7–1,1%.

• Капли с давлением больше 1,1% — гипертонические. Они вызывают чувство жжения и инородного тела, но оказывают хороший терапевтический эффект, поэтому их не разводят.

• Капли с давлением менее 0,7% следует доводить до изотонической концентрации.

Изотонирующие агенты:

• В качестве основного агента используют NaCl, если он совместим с прописанными веществами.

• Если не совместим, используют: H3BO3H3​BO3​, Na2SO4Na2​SO4​, NaNO3NaNO3​, глюкозу.

• Формула расчета: Масса=0,9−Cnp⋅V100Масса=1000,9−Cnp​⋅V​ (упрощенная формула из конспекта).

Важные исключения (NB!):

1. Не изотонируют растворы колларгола и протаргола.

2. При этакридина лактате используют 2% р-р H3BO3H3​BO3​.

3. При ZnSO4ZnSO4​ используют Na2SO4Na2​SO4​ (нельзя 2% р-р H3BO3H3​BO3​).

4. Для раствора H3BO3H3​BO3​ изотонируют NaNO3NaNO3​.

5. При хинине нельзя стерилизовать изотонический р-р NaCl (используют 1% спиртовой р-р хинина).
   Хранение: Глазные капли хранят в ППТ (полипропиленовых) флаконах, чтобы не было запаха резины.

5. Комфортность, ОМВ и консерванты

Комфортность: Глазные капли считаются комфортными, если их pH = 4,5–9,0.

Отсутствие механических включений (ОМВ):
Обеспечивается фильтрованием через стерильные фильтры из беззольной бумаги с подложенным стерильным ВТ (ватой), предварительно промытыми растворителем. Проверяют на приборе УК-2 до и после стерилизации. Если ОМВ обнаружены до стерилизации — перефильтровывают, если после — бракуют.

Консервирование:
Обеспечивает стабильность капель в процессе применения.
Требования к консервантам: хорошо растворимы в воде, обладать широким антимикробным спектром в малых концентрациях, сохранять свойства в широком диапазоне температур, быть безопасными, не иметь запаха/вкуса, не реагировать с ЛВ.
Используются: бензалкония хлорид, трикрезол, хлорбутанол, фенилэтиловый спирт, хлоргексидина биглюконат, фурациллин, нипагин 0,18% + нипазол 0,02% (парабены). Применяются только по указанию врача или если есть в прописи.

Пролонгирование:
Обычные водные растворы быстро вымываются из органа зрения, поэтому для обеспечения терапевтического эффекта приходится часто вкапывать капли. Для пролонгирования добавляют ВМС (высокомолекулярные соединения): метилцеллюлозу, Na-карбоксиметилцеллюлозу, поливиниловый спирт, полиакриламид.

6. Технология изготовления глазных капель

1. Асептика: Изготовление в строго асептических условиях.

2. Растворитель: Используют воду для инъекций (свежеприготовленную). Также могут использоваться: изотонический р-р NaCl 0,9%, изотонический р-р H3BO3H3​BO3​ 1,9-2%, р-р рибофлавина 0,01/0,02%.

3. Растворение: В стерильной подставке в половине (или 2/3) объема растворителя растворяют ЛВ, изотонирующие агенты, стабилизаторы, консерванты, пролонгаторы.

4. Фильтрование: Раствор фильтруют в мерный цилиндр через стерильный фильтр. Оставшимся объемом воды ополаскивают подставку и доводят до нужного объема.

5. Контроль: Переливают во флакон для отпуска (пенициллиновый), проводят химический анализ, проверяют на ОМВ (УК-2).

6. Укупорка и стерилизация: Укупоривают резиновой пробкой под обкатку алюминиевым колпачком, проверяют герметичность. Стерилизуют паровым методом (t=120∘Ct=120∘C, p=0,11p=0,11 МПа, 8 мин), если отсутствует иной метод.

7. Оформление: После стерилизации проверяют на ОМВ. Маркируют: «Глазные капли», «Стерильно», хранят в прохладном, защищенном от света месте. Заполняют ППК (паспорт письменного контроля).
   Особенность: Если выписано кристаллогидратное вещество (например, глюкоза), учитывают его влажность. Если ЛВ прописано в нестандартном количестве, используют концентрированный раствор.

Пример: Раствор сульфацила натрия (Альбуцид)
Используют сочетание стабилизаторов: 0,1М раствор HCl (обеспечивает устойчивость от гидролиза) и Na2S2O3Na2​S2​O3​ (от окисления). Применяют для профилактики бленнореи у новорожденных.
Состав (на 10 мл): Сульфацила натрия — 10, 20 или 30%; Na2S2O3Na2​S2​O3​ — 0,015 г; р-р HCl 0,1М — 0,035 мл; вода для инъекций — до 10 мл.

3. Стадии приготовления капель (по тексту лекции)

Приготовление капель (как внутренних, так и глазных) складывается из следующих стадий:

I. Подготовительная стадия

1. Анализ состава прописи на совместимость.

2. Проверка доз ядовитых и сильнодействующих веществ (для капель внутреннего применения) и нормы единовременного отпуска для наркотических.

   • Алгоритм: Перевод объема в капли (водные — 1 мл = 20 капель; неводные — по таблице капель) →→ Нахождение количества приемов (КП) →→ Расчет разовой (РД) и суточной (СД) дозы →→ Сравнение с ВРД и ВСД.

   • Примечание: Для глазных капель проверка доз обычно не проводится, так как они дозируются не каплями на прием внутрь, а инстилляциями, но для сильнодействующих веществ (например, пилокарпин, атропин) контроль концентрации строгий.

3. Подготовка упаковочного материала (для водных капель — промывание фильтра).

4. Проведение необходимых расчетов (в т.ч. расчет изотонирования для глазных капель).

II. Растворение

• Водные капли (в т.ч. глазные): В подставке в половинном количестве воды очищенной (или концентрированных растворов) растворяют сухие лекарственные вещества в установленном порядке (вещества списка А, Б, общего).

• Неводные капли: Готовят во флаконе для отпуска по правилам приготовления неводных растворов (например, растворяют калия бромид в настойке с наименьшей концентрацией спирта).

III. Фильтрование

• Водные капли: Используется метод двойного цилиндра для сохранения объема и концентрации. Раствор фильтруют через заранее промытый ватный тампон в цилиндр. Оставшимся объемом воды очищенной ополаскивают подставку и доводят раствор до нужного объема. Переливают во флакон для отпуска.

• Неводные капли: Фильтрование отсутствует (если нет осадка).

IV. Упаковка и оформление

Во флаконы бесцветного или оранжевого стекла с плотно закрывающимися пробками и прокладками. Этикетка «Наружное» (для глазных) или «Внутреннее», плюс дополнительные этикетки (например, «Хранить в прохладном, защищенном от света месте», «Обращаться с осторожностью»).

V. Оценка качества

Проверка документации (ППК), упаковки и оформления, органолептический контроль, отсутствие механических включений, отклонения в объеме, выборочный химический и опросный контроль.

4. Особенности технологии глазных капель (по рукописным конспектам)

Стабильность и буферные растворы

Для предотвращения гидролиза и окисления создают определенную среду:

• pH = 5: создается изотоническим раствором кислоты борной (H3BO3H3​BO3​ 1,9–2%).

• pH = 6,8: боратный буфер (H3BO3H3​BO3​ — 1,84%, Na2B4O7Na2​B4​O7​ — 0,14%, левомицетин — 0,2%).

• pH = 6,5: фосфатный буфер (80 мл 0,8% р-ра однозамещенного фосфата Na + 20 мл 0,95% р-ра двузамещенного фосфата Na).

• Антиоксиданты: натрия метабисульфит (Na2S2O5Na2​S2​O5​), натрия тиосульфат (Na2S2O3Na2​S2​O3​).

Изотонирование

• Если вещество несовместимо с NaClNaCl, используют H3BO3H3​BO3​, Na2SO4Na2​SO4​, NaNO3NaNO3​, глюкозу.

• Формула расчета: Масса=0,9−Cnp⋅V100Масса=1000,9−Cnp​⋅V​.

• Исключения: Не изотонируют колларгол и протаргол. При этакридина лактате используют 2% р-р H3BO3H3​BO3​. При ZnSO4ZnSO4​ используют Na2SO4Na2​SO4​.

Стерилизация

Изготовление в асептических условиях. Режимы:

• Термостабильные без стабилизаторов (I группа) — стерилизуют.

• Термостабильные со стабилизаторами (II группа) — стерилизуют с добавлением стабилизаторов.

• Термолабильные (III группа: антибиотики, протаргол, ферменты) — готовят только асептически.

• Стандартный режим: 120∘C120∘C, p=0,11p=0,11 МПа, 8 минут. Для термолабильных — текучим паром 100∘C100∘C, 30 минут.

Консерванты и пролонгаторы

• Консерванты: бензалкония хлорид, нипагин 0,18% + нипазол 0,02%, фенилэтиловый спирт.

• Пролонгаторы: ВМС (метилцеллюлоза, Na-КМЦ, поливиниловый спирт, полиакриламид).

5. Глазные примочки

Это стерильные водные растворы, предназначенные для орошения и промывания глаз, а также пропитывания салфеток.

• Требования: Те же, что и к глазным каплям (стерильность, стабильность, изотоничность, отсутствие ОМВ), но требования к изотоничности даже строже, так как контакт с большим объемом жидкости.

• Технология: Аналогична глазным каплям. Готовят по правилам инъекционных растворов.

6. Практические примеры расчетов и технологии

(На основе предоставленного текстового материала)

Пример 1. Капли с сильнодействующим веществом (внутреннее применение)
Rp.: Solutionis Platyphyllini hydrotartratis 0,5% - 10 ml

1. Проверка доз: В 1 мл водного раствора — 20 капель, значит в 10 мл — 200 капель. По 5 капель 3 раза в день = 15 капель в сутки (КП = 200 / 5 = 40 приемов).

2. Расчет РД: В 10 мл содержится 0,05 г платифиллина. В 1 капле: 0,05/200=0,000250,05/200=0,00025 г. РД = 0,00025×5=0,001250,00025×5=0,00125 г. СД = 0,00125×3=0,003750,00125×3=0,00375 г.

3. Вывод: Сравниваем с ВРД (0,01) и ВСД (0,03). Дозы не завышены.

4. Технология: Отмеривают 10 мл воды, из них 5 мл в подставку. Отвешивают 0,05 г вещества, растворяют. Фильтруют во флакон через промытый тампон, оставшимися 5 мл ополаскивают подставку и фильтруют. Укупоривают, проверяют на ОМВ.

Пример 2. Неводные капли (внутреннее применение)
Rp.: Adonisidi 5 ml,

Tincturae Convallariae 10 ml,

Tincturae Valerianae 10 ml,

Kalii bromidi 2,0

1. Проверка доз: Адонизид (1 мл = 34 кап), Ландыш (1 мл = 50 кап), Валериана (1 мл = 50 кап). Общий объем = 25 мл.

2. Технология: Учитывая растворимость калия бромида, растворяем его во флаконе для отпуска в настойке с наименьшей концентрацией спирта (адонизид). Отмериваем 5 мл адонизида, растворяем 2,0 г соли. Затем добавляем настойки (валериану — последней, как более пахучую). Взбалтываем. Оформляем этикеткой «Перед употреблением взбалтывать».

---

Резюме для учащихся: Глазные капли и примочки — это сложные ЛФ, требующие не только точного соблюдения технологии растворения (метод двойного цилиндра), но и строжайшего соблюдения асептики, изотонирования и стабилизации. Ошибки в их приготовлении могут привести к тяжелым последствиям для органа зрения.

7. Глазные примочки и ирригационные растворы

Это стерильные водные растворы, предназначенные для орошения и промывания глаз, а также пропитывания салфеток.
Так как они предназначены для длительного контакта с оболочкой, к ним предъявляются те же требования, что и к глазным каплям (стерильность, стабильность, изотоничность, отсутствие ОМВ). Готовят по правилам изготовления инъекционных растворов. Технология аналогична каплям, но объемы больше (в асептических условиях, фильтрование, проверка на ОМВ до и после стерилизации).

8. Глазные мази

Глазные мази — это официнальные стерильные мягкие ЛС (мази, кремы, гели), предназначенные для нанесения на конъюнктиву глазного яблока или кожи век.

Требования к глазным мазям:

1. Изготавливаются в асептических условиях.

2. Должны быть стерильными.

3. Должны быть гомогенными, вязкими, плотными.

4. ЛВ должны иметь минимальный размер частиц, чтобы не вызывать раздражения.

5. Не должны содержать раздражающих веществ, не вызывать быстрого слезотечения и затуманивания зрения.

6. pH глазных мазей должен соответствовать pH слезной жидкости и быть в пределах 4,5–9,0.

Требования к основе глазных мазей:

1. Химически нейтральная.

2. Не обладать раздражающим действием.

3. Смешиваться со слезной жидкостью и распределяться по ней.

4. Температура плавления = 32–34°C.
   Готовят на основах, указанных в НД (нормативной документации). Если основа не указана — изготавливают на стандартной.

Перейти на сайт