1 курс Лекция 02 БИОФАРМАЦИЯ КАК ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ОСНОВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ
Биофармация
Биофармация - это раздел фармацевтической науки, который изучает взаимосвязь между свойствами лекарственных средств и их эффективностью в организме.
Возникновение биофармации
Биофармация как самостоятельное направление фармацевтической науки сложилось в начале 60-х годов. Толчком к возникновению биофармации послужили полученные в эксперименте на животных данные о значительном различии в биологической активности лекарственных препаратов в зависимости от применяемой технологии, используемых вспомогательных веществ, их физического состояния.
Основоположниками биофармации были Леви и Вагнер в США. В нашей стране первые работы по биофармации опубликованы профессором П.Л. Сеновым, А. И. Тенцовой, И.С. Ажгихиным, Муравьевом.
При назначении в одной из клиник США таблеток одного лекарственного препарата, действующего специфически на процессы свертывания крови, приобретенного от двух различных фармацевтических фирм, содержащих одинаковые дозы, неожиданно было обнаружено, что таблетки одной фирмы оказались в 2 раза активнее таблеток из другой фирмы. Химическим анализом не обнаружено никаких отклонений в содержании лекарственного вещества в таблетках обеих фирм. Это был первый случай, получивший широкую огласку, точно установленной терапевтической неадекватности, неэквивалентности препаратов, содержащих одинаковые дозы одного и того же действующего вещества, но изготовленных разными предприятиями. Подобное явление обнаружено у многих антибиотиков (тетрациклинов, левомицетина, эритромецина), стероидных гормонов, сульфаниламиднов и др.
Для специалистов, занимающихся производством и анализом лекарственных препаратов, это явление было неожиданным. Все препараты соответствовали требованием фармакопеи, и потому, согласно общепринятой концепции, должны были быть полностью равноценными.
Объяснение этому феномену терапевтической неадекватности дала новая отрасль фармации, медицины, биологии – биофармация, знаменующая рождение биологического этапа фармации.
Терапевтическая неадекватность лекарств – это клиническое несоответствие лекарств друг другу, прописанных в виде одной и той же лекарственной формы, содержащей равную дозу лекарственного вещества, но изготовленных разными заводами-изготовителями (фирмами) или одним заводом, но в разных сериях.
Биофармация — раздел фармацевтической науки, который изучает взаимосвязь между физико-химическими свойствами лекарственных средств в конкретной лекарственной форме и комплекс зависимостей, связывающий между собой лекарственное вещество и лечебный эффект изготовленного лекарственного препарата.
Задачи биофармации
Главная задача биофармации - повышение эффективности лекарственных средств и снижение их побочных эффектов. Это достигается путем изучения следующих стадий взаимодействия лекарства с организмом:
• Высвобождение из лекарственной формы
• Всасывание в кровь
• Распределение по тканям и органам
• Действие на организм
• Метаболизм (преобразование)
• Выведение из организма
Роль биофармации в создании лекарств
Биофармация помогает:
• Разрабатывать новые лекарственные средства с максимальной эффективностью и минимальными побочными эффектами
• Улучшать существующие лекарства
• Определять оптимальные дозировки и способы применения лекарств
• Изучать и контролировать качество лекарственных средств
Необходимый эффект достигается в результате сложного пути лекарственных веществ. Он складывается из последующих стадий, взаимосвязанных между собой: высвобождение, всасывание, распределение, воздействие, биотрансформация (метаболизм), выделение.
Анализирую, можно сказать, что количественная сторона процесса всасывания лекарственных веществ определяется полнотой их высвобождения.
Процессы получения лекарственных веществ, способы их очистки, сушки, измельчения, методы введения в организм, технология изготовления и т.п. — все это может существенным образом повлиять на терапевтическое действие.
Факторов, влияющие на фармакологический эффект называют фармацевтическими. При изготовлении лекарственной формы эти факторы должны быть учтены и научно обоснованны. Именно тщательное изучение всех аспектов получения лекарств и составляет основное содержание биофармацевтического исследования.
Биофармация, изучает роль фармацевтических факторов, исследует биологическую доступность препаратов и методы ее определения; разрабатывает методы определения лекарственных веществ в биологических жидкостях; изучает фармакокинетику препаратов в зависимости от содержания действующего (лекарственного) вещества в крови и других биологических жидкостях.
Таким образом, биофармация играет важную роль в обеспечении безопасности и эффективности лечения лекарственными средствами.
Факторы, влияющие на терапевтический эффект лекарства, связанные с его изготовлением, называются фармацевтическими. К ним относятся:
Фармацевтические факторы:
1) простая химическая модификация препарата (соль, кислота, наличие эфирных связей, комплексные соединения);
2) физико-химическое состояние лекарственного вещества (форма кристалла, размеры частиц, наличие или отсутствие заряда на их поверхности и т.д.);
3) вспомогательные вещества, их природа, количество;
4)фармацевтическая технология;
5)вид лекарственной формы и пути введения.
1) Под простой химической модификацией лекарственных веществ понимают использование веществ в виде различных солей, кислот, оснований и других соединений, в которых полностью сохраняется ответственная за фармакологический эффект часть молекулы вещества. Этим на практике пользуются для изменения вкуса, запаха, улучшения растворимости и повышения стабильности. Так, например, использование лекарственных веществ, являющихся солями различных катионов, или замена субстанции, являющейся веществом в виде соли, на основание или кислоту исключает адекватность терапевтического действия в следующих случаях:
• Ацетилсалициловая кислота (соль уксусной кислоты и салициловой кислоты) более стабильна и менее раздражает слизистую желудка, чем сама салициловая кислота.
• Йодид калия (соль йода и калия) обладает более выраженным муколитическим эффектом, чем элементарный йод, за счет лучшей растворимости и проникновения в ткани.
• Сульфат магния (соль магния и серной кислоты) оказывает седативное и спазмолитическое действие за счет лучшей растворимости и проникновения через гематоэнцефалический барьер, чем оксид магния.
Вывод:
Простая химическая модификация лекарственных веществ может влиять на их фармакологическую активность, в том числе изменять ее интенсивность и продолжительность. Поэтому при выборе лекарственной формы и дозировки препарата необходимо учитывать его химическую структуру и возможные модификации, чтобы обеспечить оптимальный терапевтический эффект.
2) Второй фармацевтический фактор, который оказывает влияние на билогическую активность лекарственного вещества - это физическое состояние. Известно, что с уменьшением размера частиц резко увеличивается поверхностная энергия измельчаемого лекарственного вещества.
При тонком измельчении лекарственного вещества лучше растворяются, быстрее и полнее участвуют в химических реакциях и т.д.
Измельчение может существенным образом влиять на терапевтическую активность лекарственных веществ вследствие изменения процессов их всасывания. Это происходит при изменении растворимости лекарственных веществ, скорость которой прямо пропорционально площади поверхности и обратно пропорционально величине частиц вещества.
Например, при назначении одинаковых доз сульфадимезида микронизированного и полученного в заводском производстве без дополнительного измельчения выявлено, что в первом случае в плазме крови людей содержание вещества на 40% выше, максимальная концентрация достигается на 2 часа раньше, а общее количество всосавшегося вещества на 20% больше, чем во втором случае. При уменьшении размера частиц гризеофульвина в 5 раз (с 10 до 2,6 мкм) резко возрастает его всасывание в желудочно-кишечном тракте, что позволяет в 2 раза снизить обычную терапевтическую дозу.
В аптечной практике необходимый размер частиц порошка получают при соблюдении следующих условий измельчения: выбор ступки, время измельчения, применение аппаратов, порядок смешивания, особые правил и приемы технологии.
Полиморфизм - способность одного и того же вещества образовывать несколько кристаллических модификаций, различающихся показателями кристаллической структуры и, как следствие этого, характеризующихся различными физическими свойствами.
Получение той или иной полиморфной модификации вещества определяет комплекс внешних условий, из которых лучше изучены температурный фактор, природа растворителя, введение различных вспомогательных веществ в лекарственные формы, сушка, давление.
30 % всех органических веществ существует в двух и более кристаллических модификациях. В процессе кристаллизации полиморфных веществ образуется кристаллическая структура вещества, имеющая минимум свободной энергии и обладающая малой устойчивостью.
Лекарственное вещество может быть представлено несколькими кристаллическими модификациями, имеющими специфические свойства (физические и фармакотерапевтические). Для рациональной технологии изготовления суппозиториев необходимо учитывать явление полиморфизма масла какао.
Для масла какао известны четыре полиморфные модификации, значительно отличающиеся по температуре плавления и температуре застывания, удельной массе и т.д.
При использовании масла какао в качестве основы для суппозиториев, получаемых методом выливания, необходимо учитывать полиморфизм данной основы и не перегревать основу при расплавлении, что приводит к уменьшению температуры плавления (менее 36 ºС).
Таким образом, результаты исследования полиморфизма лекарственных веществ необходимо использовать для повышения эффективности лекарственной терапии и избежания ошибок при производстве и оценке качества лекарств.
Модификация физического состояния лекарственных веществ может принести. как экономические выгоды народному хозяйству за счёт уменьшения дозы лекарственного вещества, так и сохранение лечебного действия препарата.
При производстве готовых лекарственных средств необходимо уделять внимание стереоизомерии, а также контролю стереохимической чистоты как сырья, так и готового продукта. Различают право- и левовращающие изомеры, которые по своим физическим и химическим свойствам одинаковы, но пространственная конфигурация различна.
Например, правовращающий изомер хинина сульфата, имеющий название хинидин сульфат, в отличие от левовращающего аналога обладает более сильной антиаритмической активностью.
3) Сложное влияния на действие препарата оказывают вспомогательные вещества. Под вспомогательными веществами понимается огромная группа веществ природного и синтетического происхождения, применение которых в фармации основывается на их формообразующей способности и фармакологической (химической) индифферентности.
Фармакологически (химически) индифферентными веществами, к ним принадлежат крахмал, глюкоза, вода, этанол, вазелин, масло какао, тальк, бентониты, двуокись углерода, аэросил, парафин, пшеничная мука и т. д.
Необоснованное применение вспомогательных веществ может привести к снижению, извращению или полной потере лечебного действия лекарственного вещества, что является следствием взаимодействий лекарственных и вспомогательных веществ в процессе изготовления лекарств, в приготовленной лекарственной форме или, чаще, после ее назначения больному.
Подбор ВВ, был чисто технологическими, нередко был связан с экономическими соображениями. Однако, с открытием биофармации стало известно, что абсолютно индифферентных для человеческого организма вспомогательных веществ не существует.
Вспомогательные вещества могут усилить или ослабить действие лекарственных веществ, изменить характер действию. Способность лекарственной формы к высвобождению лекарственных веществ зависит от их свойств и количества.
Для повышения биодоступности используют взаимодействие лекарственного вещества со вспомогательными. В результате этого получают соединения-включения (клатраты), которые образуются путем внедрения молекулы или группы молекул одного вида в полость другой молекулы или кристаллической решѐтки, построенной из молекул другого вида.
Было обнаружено (1941г.), что некоторые "открытые" кристаллические структуры содержат пустоты, достаточно большие для того, чтобы там поместились молекулы другого вещества.
Стабильность включѐнных веществ в большей степени зависит от пространственного расположения и от того, насколько конфигурация молекул «гостя» (лекарственного вещества) соответствует конфигурации молекул «хозяина» (вспомогательного вещества).
Часто «сеть хозяина» создаѐтся благодаря водородному связыванию индивидуальных единиц хозяина. В качестве «хозяев» используют соединения, имеющие различную химическую структуру: воду, минералы, водные алюмосиликаты кальция и натрия, графит, мочевину, тиомочевину, циклодекстрины. В качестве клатрата образователей широко используются циклодекстрины – циклические полимеры глюкозы, полученные из крахмала под действием амилазы.
Полученные клатраты в значительной степени улучшают стабильность, растворимость и биодоступность. В связи с этим перспективно применение клатратов для солюбилизации, стабилизации, перевода лекарственных веществ из жидкого состояние в твердое, улучшения вкуса, уменьшения побочных эффектов после приема лекарств, увеличения их биодоступности.
Таким образом, выбор вспомогательных веществ должен осуществляться с обязательным учетом их влияния на терапевтическую активность.
4) Фармацевтическая технология изготовления лекарственной формы – это следующий фармацевтический фактор.
Технология изготовления во многом обусловливает качество препарата, в том числе его терапевтическую эффективность.
Процесс превращения исходных лекарственных веществ в лекарственный препарат —это технологический процесс.
Способ получения лекарственных препаратов во многом определяет стабильность препарата, скорость его высвобождения из лекарственной формы, интенсивность его всасывания и, в конечном итоге, его терапевтическую эффективность.
Например, от избранного способа эмульгирования касторового масла зависит степень его дисперсности, а, следовательно, и скорость омыления масла в щелочной среде кишечника и последующий послабляющий эффект.
Нерациональная технология изготовления лекарственной формы, необоснованно выбранное давление прессования может служить причиной побочного действия. Для мазей очень важно правильно подобрать основу, которая будет хорошо высвобождать лекарственное вещество.
При разработке мази с пиромекаином установлено, что 5 % мазь на коллагене обладает анестезирующим эффектом в 8 раз большим, чем требуется. Поэтому данную мазь предложено готовить 3 % концентрации. Пролонгированное действие пиромекаина наблюдается за счет того, что пиромекаин попадает в петли молекул коллагена и образует соединения-включения типа клатратов.
5) И последний пятый фармацевтический фактор вид лекарственной формы и пути введения. Этот фактор оказывает влияние на скорость всасывания лекарственных веществ, их концентрацию в биожидкостях, характер распределения в тканях и органах.
Эффективность лекарственного вещества зависит от того, какой путь совершит лекарство до того, как оно попадает в кровь.
Например, при ректальном способе введения часть лекарственных веществ проникает в кровяное русло, минуя печень, иные лекарственные вещества при пероральном пути введения подвергаются химическому воздействию ее ферментов, а также желудочного сока, желчи и сока поджелудочной железы.
Следовательно, сила воздействия лекарственного вещества при ректальном пути введения больше, чем при пероральном применении. При выборе пути введения учитывается также, какой характер действия ожидается от лекарственного вещества (преимущественно местное или общее — на весь организм).
Например, при введении цистамина гидрохлорида в организм в таблетках и суппозиториях оказалось, что препарат из суппозиториев всасывается быстрее и полнее, чем из таблеток. Было установлено, что через час после введения из суппозиториев всасывается 85,3 %, а из таблеток только 58 % препарата.
Другой пример различий в биодоступности лекарственных форм:
При сравнении разных форм одного и того же препарата было установлено, что препарат, введённый ректально в виде суппозитория, усваивается быстрее и в большем количестве, чем в виде таблетки. Например, при введении ацетаминофена (парацетамола) в форме суппозитория уровень препарата в крови достигался быстрее, а площадь под кривой концентрации во времени (AUC) была выше, чем при приёме таблеток. Это свидетельствует о более высокой биодоступности и более быстром терапевтическом эффекте суппозиториев по сравнению с таблетированной формой.
Такое различие обусловлено тем, что при ректальном введении препарат минует желудочно-кишечный тракт, что снижает метаболизм в печени (эффект первого прохождения) и обеспечивает более прямой доступ к системному кровотоку.
Понятие о биодоступности.
Для объективной оценки степени влияния каждого фармацевтического фактора на активность препарата биофармация использует методы определение препарата (или его метаболитов) в биологической жидкости, т.е. определяет его биодоступность.
Мерой биологической доступности служит отношение (в процентах) количества всосавшегося лекарственного вещества, назначенного в исследуемой лекарственной форме, к количеству того же лекарственного вещества, назначенного в той же дозе, но в виде стандартной лекарственной формы (обычно раствор или внутривенная инъекция).
Рассчитывают биологическую доступность по формуле:
БД = А/В * 100%,
где БД - физиологическая доступность;
А - количество лекарственного вещества, всосавшегося после назначения исследуемой лекарственной формы;
В - количество лекарственного вещества, всосавшегося после назначения стандартной лекарственной формы.
В Беларуси существует Центр экспертизы по стандартизации и сертификации лекарственных средств, который занимается проверкой качества лекарств, выводимых на рынок. Без сертификата, выданного этим органом, невозможна реализация ни одного лекарственного препарата, а случаи появления на рынке фальсификатов довольно редки из-за высоких требований контролирующих органов.