Среди основных задач фармацевтической технологии является разработка технологических основ и методов производства новых лекарственных субстанций и средств, совершенствование существующих лекарственных средств, поиск, изучение и использование в производстве лекарственных средств новых вспомогательных веществ. В связи с этим большое внимание уделяется био-фармации – теоретической основе создания, производства и стандартизации лекарственных средств с обеспечением их максимальной биодоступности.

Биофармация как самостоятельное направление фармацевтической науки сложилось в начале 60-х годов. Толчком к возникновению биофармации послужили полученные в эксперименте на животных данные о значительном различии в биологической активности лекарственных препаратов. Такое явление было на-звано терапевтической неадекватностью (неэквивалентностью) лекарств.

Терапевтическая неадекватность лекарств–это клиническое несоответствие лекарств друг другу, прописанных в виде одной и той же лекарственной формы, содержащей равную дозу лекарственного вещества, но изготовленных разными заводами-изготовителями (фирмами) или одним заводом, но в разных сериях.

Первые случаи терапевтической неадекватности лекарств с летальными исходами были зафиксированы в США при лечении больных таблетками бисгидроксикумарина – антикоагулянта. Токсикологическая группа ВОЗ в составе Леви и Вагнера собрала и обобщила результаты исследований летальных исходов и назвала обуславливающие их причины, фармацевтическими факторами.

Биофармация — раздел фармацевтической науки, который изучает взаимосвязь между физико-химическими свойствами лекарственных средств в конкретной лекарственной форме и комплекс зависимостей, связывающий ме-жду собой лекарственное вещество и лечебный эффект изготовленного лекарственного препарата.

Основной задачей биофармации является максимальное повышение эффективности лекарственных веществ и снижение до минимума возможного не-желательного действия их на организм.

Необходимый эффект достигается в результате сложного пути лекарственных веществ. Он складывается из последующих стадий, взаимосвязанных между собой: высвобождение, всасывание, распределение, воздействие, биотрансформация (метаболизм), выделение.

Анализирую, можно сказать, что количественная сторона процесса всасывания лекарственных веществ определяется полнотой их высвобождения.

Процессы получения лекарственных веществ, способы их очистки, сушки, измельчения, методы введения в организм, технология изготовления и т.п. — все это может существенным образом повлиять на терапевтическое действие. Факторов, влияющие на фармакологический эффект называют фармацевтическими. При изготовлении лекарственной формы эти факторы должны быть учтены и научно обоснованны. Именно тщательное изучение всех аспектов получения лекарств и составляет основное содержание биофармацевтического ис¬следования.

Биофармация как теоретическая основа технологии лекарственных форм изучает роль фармацевтических факторов, исследует биологическую доступ-ность препаратов и методы ее определения; разрабатывает методы определения лекарственных веществ в биологических жидкостях; изучает фармакокинетику препаратов в зависимости от содержания действующего (лекарственного) ве-щества в крови и других биологических жидкостях.

Фармацевтические факторы:
1) простая химическая модификация препарата (соль, кислота, наличие эфирных связей, комплексные соединения);
2) физико-химическое состояние лекарственного вещества (форма кристалла, размеры частиц, наличие или отсутствие заряда на их поверхности и т.д.);
3) вспомогательные вещества, их природа, количество;
4)фармацевтическая технология;
5)вид лекарственной формы и пути введения.

1) Под простой химической модификацией лекарственных веществ пони-мают использование веществ в виде различных солей, кислот, оснований и дру-гих соединений, в которых полностью сохраняется ответственная за фармако-логический эффект часть молекулы вещества. Этим на практике пользуются для изменения вкуса, запаха, улучшения растворимости и повышения стабильности. Использование лекарственных веществ, являющихся солями различных катионов, или замена субстанции, являющейся веществом в виде соли, на осно-вание или кислоту исключает адекватность терапевтического действия. Так, например, использование лекарственных веществ, являющихся солями различных катионов, или замена субстанции, являющейся веществом в виде соли, на основание или кислоту исключает адекватность терапевтического действия в следующих случаях:

• Ацетилсалициловая кислота (соль уксусной кислоты и салициловой кислоты) более стабильна и менее раздражает слизистую желудка, чем сама салициловая кислота.

• Йодид калия (соль йода и калия) обладает более выраженным муколитическим эффектом, чем элементарный йод, за счет лучшей растворимости и проникновения в ткани.

• Сульфат магния (соль магния и серной кислоты) оказывает седативное и спазмолитическое действие за счет лучшей растворимости и проникновения через гематоэнцефалический барьер, чем оксид магния.

Вывод:

Простая химическая модификация лекарственных веществ может влиять на их фармакологическую активность, в том числе изменять ее интенсивность и продолжительность. Поэтому при выборе лекарственной формы и дозировки препарата необходимо учитывать его химическую структуру и возможные модификации, чтобы обеспечить оптимальный терапевтический эффект.

2) Второй фармацевтический фактор который оказывает влияние на би-логическую активность лекарственного вещества - это физическое состояние. Известно, что с уменьшением размера частиц резко увеличивается поверхностная энергия измельчаемого лекарственного вещества.

При тонком измельчении лекарственного вещества лучше растворяются, быстрее и полнее участвуют в химических реакциях и т.д.

Измельчение может существенным образом влиять на терапевтическую активность лекарственных веществ вследствие изменения процессов их всасывания. Это происходит при изменении растворимости лекарственных веществ, скорость которой прямо пропорционально площади по-верхности и обратно пропорционально величине частиц вещества. Например, при назначении одинаковых доз сульфадимезида микронизированного и полученного в заводском производстве без дополнительного измельчения выявлено, что в первом случае в плазме крови людей содержание вещества на 40% выше, максимальная концентрация достигается на 2 часа раньше, а общее количество всосавшегося вещества на 20% больше, чем во втором случае. При уменьшении размера частиц гризеофульвина с 10 до 2,6 мкм резко возрастает его всасывание в желудочно-кишечном тракте, что позволяет в 2 раза снизить обычную терапевтическую дозу.

В аптечной практике необходимый размер частиц порошка получают при со-блюдении следующих условий измельчения: выбор ступки, время измельчения, применение аппаратов, порядок смешивания, особые правил и приемы техно-логии.

Полиморфизм - способность одного и того же вещества образовывать несколько кристаллических модификаций, различающихся показателями кри-сталлической структуры и, как следствие этого, характеризующихся различными физическими свойствами. Получение той или иной полиморфной модификации вещества определяет комплекс внешних условий, из которых лучше изучены температурный фактор, природа растворителя, его наличие или отсутствие, введение различных вспомогательных веществ в лекарственные формы, сушка, давление. 30 % всех органических веществ существует в двух и более кристаллических модификациях. В процессе кристаллизации полиморфных веществ образуется кристаллическая структура вещества, имеющая минимум свободной энергии и обладающая малой устойчивостью.

Лекарственное веще-ство может быть представлено несколькими кристаллическими модификациями, имеющими специфические свойства (физические и фармакотерапевтические). Для рациональной технологии суппозиториев необходимо учитывать явление полиморфизма масла какао. Для масла какао известны четыре полиморфные модификации, значительно отличающиеся по температуре плавления и температуре застывания, удельной массе и т.д. При использовании масла какао в качестве основы для суппозиториев, получаемых методом выливания, необходимо учитывать полиморфизм данной основы и не перегревать основу при расплавлении, что приводит к уменьшению температуры плавления (менее 36 ºС).

Таким образом, результаты исследования полиморфизма лекарственных веществ необходимо использовать для повышения эффективности лекарственной терапии и избежания ошибок при производстве и оценке качества лекарств. Модификация физического состояния лекарственных веществ может принести как экономические выгоды народному хозяйству за счѐт уменьшения дозы лекарственного вещества, так и сохранение лечебного действия препарата.

При производстве готовых лекарственных средств необходимо уделять внимание стереоизомерии, а также контролю стереохимической чистоты как сырья, так и готового продукта. Различают право- и левовращающие изомеры, которые по своим физическим и химическим свойствам одинаковы, но про-странственная конфигурация различна.

Например, правовращающий изомер хинина сульфата, имеющий назва-ние хинидин сульфат, в отличие от левовращающего аналога обладает более сильной антиаритмической активностью. Талидомид (снотворное средство) в виде правовращающего изомера оказался токсичным, проявляя тератогенные свойства, поэтому был снят с производства.

3) Сложное влияния на действие препарата оказывают вспомогательные ве¬щества. Под вспомогательными веществами понимается огромная группа веществ природного и синтетического происхождения, применение которых в фармации основывается на их формообразующей способности и фармакологи-ческой (химической) индифферентности. К ним принадлежат крахмал, глюкоза, вода, этанол, вазелин, масло какао, тальк, бентониты, двуокись углерода, аэро-сил, парафин, пшеничная мука и т. д. Необоснованное применение вспомогательных веществ может привести к снижению, извращению или полной потере лечебного действия лекарственного вещества, что является следствием взаимодействий лекарственных и вспомогательных веществ в процессе изготовления лекарств, в приготовленной лекарственной форме или, чаще, после ее назначения больному.

Подбор был чисто технологическими, нередко экономическими соображениями. Однако, с открытием биофармации стало из-вестно, что абсолютно индифферентных для человеческого организма вспомогательных веществ не существует.

Вспомогательные вещества могут усилить или ослабить действие лекарственных веществ, изменить характер действию. Способность лекарственной формы к высвобождению лекарственных веществ зависит от их свойств и количества.

Для повышения биодоступности используют взаимодействие лекарственного вещества со вспомогательными. В результате этого получают соединения-включения (клатраты), которые образуются путѐм внедрения молекулы или группы молекул одного вида в полость другой молекулы или кристаллической решѐтки, построенной из молекул другого вида. Было обнаружено (1941г.), что некоторые "открытые" кристаллические структуры содержат пустоты, достаточно большие для того, чтобы там поместились молекулы другого вещества. Стабильность включѐнных веществ в большей степени зависит от пространственного расположения и от того, насколько конфигурация молекул «гостя» (лекарственного вещества) соответствует конфигурации молекул «хозяина» (вспомогательного вещества).

Часто «сеть хозяина» создаѐтся благодаря водородному связыванию индивидуальных единиц хозяина. В качестве «хозяев» используют соединения, имеющие различную химическую структуру: воду, минералы, водные алюмосиликаты кальция и натрия, графит, мочевину, тиомочевину, циклодекстрины. В качестве клатратообразователей широко используются циклодекстрины – циклические полимеры глюкозы, полученные из крахмала под действием амилазы. Полученные клатраты в значительной степени улучшают стабильность, растворимость и биодоступность. В связи с этим перспективно применение клатратов для солюбилизации, стабилизации, перевода лекарственных веществ из жидкого состояние в твѐрдое, улучшения вкуса, уменьшения побочных эффектов после приѐма лекарств, увеличения их биодоступности.

Таким образом, выбор вспомогательных веществ должен осуществляться с обязательным учетом их влияния на терапевтическую активность.

4) Фармацевтическая технология изготовления лекарственной формы – это следующий фармацевтический фактор. Технология изготовления во многом обусловливает качество препарата, в том числе его терапевтическую эффективность. Процесс превращения исходных лекарственных веществ в лекарственный препарат —это технологический процесс. Способ получения лекарственных препаратов во многом определяет стабильность препарата, скорость его высвобождения из лекарственной формы, интенсивность его всасывания и, в конечном итоге, его терапевтическую эффективность.

Например, от избранного способа эмульгирования касторового масла зависит степень его дисперсности, а, следовательно, и скорость омыления масла в щелочной среде кишечника и последующий послабляющий эффект. Нерациональная технология изготовления лекарственной формы, необоснованно выбранное давление прессования может служить причиной побочного действия. Для мазей очень важно правильно подобрать основу, которая будет хорошо высвобождать лекарственное вещество. При разработке мази с пиромекаином установлено, что 5 % мазь на коллагене обладает анестезирующим эффектом в 8 раз большим, чем требуется. Поэтому данную мазь предложено готовить 3 % концентрации. Пролонгированное действие пиромекаина наблюдается за счѐт того, что пиромекаин попадает в петли молекул коллагена и образует соединения-включения типа клатратов.

5) И последний пятый фармацевтический фактор вид лекарственной формы и пути введения. Этот фактор оказывает влияние на скорость всасывания лекарственных веществ, их концентрацию в биожидкостях, характер распределения в тканях и органах. Эффективность лекарственного вещества зависит от то-го, какой путь совершит лекарство до того, как оно попадает в кровь.

Например, при ректальном способе введения часть лекарственных веществ проникает в кровяное русло, минуя печень, иные лекарственные вещества при пероральном пути введения подвергаются химическому воздействию ее ферментов, а также желудочного сока, желчи и сока поджелудочной железы. Следовательно, сила воздействия лекарственного вещества при ректальном пути введения больше, чем при пероральном применении. При выборе пути введения учитывается также, какой характер действия ожидается от лекарственного вещества (преимущественно местное или общее — на весь организм). Например, при введении цистамина гидрохлорида в организм в таблетках и суппозиториях оказалось, что препарат из суппозиториев всасывается быстрее и полнее, чем из таблеток. Было установлено, что через час после введения из суппозиториев всасывается 85,3 %, а из таблеток только 58 % препарата.

Понятие о биодоступности.

Для объективной оценки степени влияния каждого фармацевтического фактора на активность препарата биофармация использует методы определение препарата (или его метаболитов) в биологической жидкости, т.е. определяет его биодоступность. Мерой биологической доступности служит отношение (в процентах) количества всосавшегося лекарственного вещества, назначенного в исследуемой лекарственной форме, к количеству того же лекарственного ве-щества, назначенного в той же дозе, но в виде стандартной лекарственной фор-мы (обычно раствор или внутривенная инъекция). Рассчитывают биологическую доступность по формуле: БД =А/В 100%, где БД - физиологическая доступность; А - количество лекарственного вещества, всосавшегося после назначения исследуемой лекарственной формы;В - количество лекарственного вещества, всосавшегося после назначения стандартной лекарственной формы.

В Беларуси существует Центр экспертизы по стандартизации и сертификации лекарственных средств, который занимается проверкой качества лекарств, вы-водимых на рынок. Без сертификата, выданного этим органом, невозможна реализация ни одного лекарственного препарата, а случаи появления на рынке фальсификатов довольно редки из-за высоких требований контролирующих ор-ганов.