Биофармация - теоретическая основа технологии лекарственных форм.

Биофармация – теоретическая основа технологии лекарственных форм.

Биофармация как самостоятельное направление фармацевтической науки сложилось в начале 60-х годов. Толчком к возникновению биофармации послужили полученные в эксперименте на животных данные о значительном различии в биологической активности лекарственных препаратов в зависимости от применяемой технологии, используемых вспомогательных веществ, их физического состояния.

При назначении в одной из клиник США таблеток одного лекарственного препарата, действующего специфически на процессы свертывания крови, приобретенного от двух различных фармацевтических фирм, содержащих одинаковые дозы, неожиданно было обнаружено, что таблетки одной фирмы оказались в 2 раза активнее таблеток из другой фирмы. Химическим анализом не обнаружено никаких отклонений в содержании лекарственного вещества в таблетках обеих фирм. Это был первый случай (получивший широкую огласку) точно установленной терапевтической неадекватности, неэквивалентности препаратов, содержащих одинаковые дозы одного и того же действующего вещества, но изготовленных разными предприятиями. Подобное явление обнаружено у многих антибиотиков (тетрациклинов, левомицетина, эритромецина), стероидных гормонов, сульфаниламиднов и др.

Для специалистов, занимающихся производством и анализом лекарственных препаратов, это явление было неожиданным. Все препараты соответствовали требованием фармакопеи, и потому, согласно общепринятой концепции, должны были быть полностью равноценными.

Объяснение этому феномену терапевтической неадекватности дала новая отрасль фармации, медицины, биологии – биофармация, знаменующая рождение биологического этапа фармации.

Биофармацию можно определить как науку, изучающую биологическое действие лекарственных препаратов в зависимости от их физико-химических свойств, лекарственные формы, технологии приготовления. Впервые основные положения биофармации сформулированы в работах Вагнера. В нашей стране первые работы по биофармации опубликованы профессором П.Л. Сеновым, А. И. Тенцовой, И.С. Ажгихиным.

Среди других фармацевтических наук (фармацевтическая химия, фармакогнозия) технология ЛФ занимает своеобразное положение. По определению профессора А.А. Иовского, она является вершиной фармации, ее завершающим этапом. Не зная свойств лекарственных веществ ( изучаются фармацевтической химией), лекарственного растительного сырья (изучается фармакогнозией), невозможно правильно изготовить ЛФ.

Технология ЛФ как наука имеет прикладной характер. Ее развитие способствует достижения в области химии, физики, биологии и др. Например, интенсивное развитие химии ВМС имело значение не только для технических наук, но и для медицины и фармации, физической и коллоидной химии (учение о стабилизации гетерогенных систем), микробиологии ( методы стерилизации) и развития технологии ЛФ.

Новым в технологии является биофармацевтическое направление, которое сложилось в самостоятельное учение в начале 60-х годов текущего столетия.

Биофармация (раздел фармацевтической науки, изучающий взаимосвязь между физико-химическими свойствами лекарственных средств в конкретной ЛФ и их фармакологическим действием) появилась после установления фактов терапевтической неэквивалентности лекарственных препаратов, т.е. ЛП одного состава, но изготовленные разными предприятиями, отличались по эффективности. Это было обусловлено рядом причин: измельченностью лекарственных веществ; подбором вспомогательных компонентов и различием технологических процессов – т.н. фармацевтическими факторами. Каждый из перечисленных факторов сам по себе является определяющим в фармакологическом действии лекарственных препаратов.

Биофармация ни в коей мере не подменяет собой фармакологию. Она не изучает механизм действия биологически активного вещества, точки его приложения. Биофармация как бы принимает от фармакологии лекарственного вещества с установленным спектром действия, точками их приложения. Но это биологически активное вещество еще не пригодно для применения. А вот создавать лекарственный препарат в определенной лекарственной форме, удобной для приема, хранения, транспортировки призвана фармация.

Для этого лекарственные вещества измельчают, растворяют, смешивают. Придают им различные лекарственные формы, используя разнообразные вспомогательные вещества, применяя многочисленные механические приемы, машины, аппараты и т.д.
При этом одни стороны биологического действия могут быть усилены, другие ослаблены или вообще активность препарата сведена на нет. Изучение этих изменений, процессов, факторов, влияющих на терапевтическую эффективность лекарственных препаратов и составляет, главную задачу биофармации.

Особое влияние на терапевтическую эффективность лекарственных препаратов оказывают следующие факторы, которые названы фармацевтическими.


(составляют 5 групп)
1) химическая модификация препарата (соль, кислота, наличие эфирных связей, комплексные соединения);
2) физико-химические, состояние лекарственного вещества (форма кристалла, размеры частиц, наличие или отсутствие заряда на их поверхности и т.д.);
3) вспомогательные вещества, их природа, количество;
4) вид лекарственной формы и пути введения;
5) фармацевтическая технология.

1) Химическая модификация лекарственного вещества обязательно учитывается при разработке новых лекарственных препаратов. Она обуславливает кинетику высвобождения и всасывания лекарственного препарата. Однако в практической деятельности провизора – технолога этот фактор значения не имеет. Для провизора-технолога наибольшее значение имеют такие факторы, как физическое состояние лекарственного вещества, наличие вспомогательных веществ и их природа. Эти факторы необходимо учитывать при выборе технологии лекарственных препаратов.

2) Физико-химическое состояние лекарственного вещества оказывает значительное влияние на его биологическую активность. Известна, способность химических соединений иметь различную структуру, характеризующуюся в каждом конкретном случае специфической совокупностью свойств. Геометрическая форма и состав образующихся кристаллов существенно зависят от характера растворителя, скорости кристаллизации, температура процесса, от примесей, величины давления и др. факторов. Считают например, что 30-60% сульфаниламидов, 70% барбитуратов полиморфны, 1/3 всех органических соединений имеет по крайней мере две кристаллические формы. Накоплено достаточное количество экспериментального материала о зависимости структуры веществ и их биологической доступности. Вопросам измельчения в фармацевтической технологии придается особое значение. Известно, что с уменьшением размера частиц резко увеличивается поверхностная энергия измельчаемого лекарственного вещества. При тонком измельчении лекарственного вещества лучше растворяются, быстрее и полнее участвуют в химических реакциях и т.д. Измельчение может существенным образом влиять на терапевтическую активность лекарственных веществ вследствие изменения процессов их всасывания. Это происходит при изменении растворимости лекарственных веществ, скорость которой прямо пропорционально площади поверхности и обратно пропорционально величине частиц вещества. Например, при назначении одинаковых доз сульфадимезида микронизированного и полученного в заводском производстве без дополнительного измельчения выявлено, что в первом случае в плазме крови людей содержание вещества на 40% выше, максимальная концентрация достигается на 2 часа раньше, а общее количество всосавшегося вещества на 20% больше, чем во втором случае. При уменьшении размера частиц кислоты ацетилсалициловой до микронизированных увеличилось приблизительно в 2 раза ее анальгетическое, жаропонижающее и противовоспалительное действие. В аптечной практике необходимый размер частиц порошка получают при соблюдении следующих условий измельчения: выбор ступки, время измельчения, применение аппаратов, порядок смешивания, особые правил и приемы технологии.

3) Не менее важное значение в технологии лекарственных форм имеет правильный выбор вспомогательных веществ. До самого недавнего времени во вспомогательных веществах видели только индифферентные формообразователи, значение которых сводились к приданию соответствующей формы и объема лекарственного вещества с целью удобства его приема, транспортировки, хранения. Однако открытия последних десятилетий привели к осознанию биологической роли вспомогательных веществ. Они могут усиливать, снижать действие лекарственных веществ или изменять его характер под влиянием различных причин (комплексообразование, молекулярные реакции и др.)

Применение тонких высокочувствительных методов анализа препаратов (газо- жидкостной, тонкослойная хроматография, рентгеноструктурный анализ, спектрофотометрия) позволили установить самые тесные взаимоотношения лекарственных и вспомогательных веществ. Такие обычно применяющиеся вспомогательные вещества, как желатин, крахмалы, полиэтиленоксиды, производные целлюлозы, не ионно активные ПАВ способны вступать в реакции взаимодействия (в частности, комплексообразование) с лекарственными веществами самой различной природы, образуя соединения, характеризующиеся иными, чем исходные вещества, свойствами. В качестве примера рассмотрим влияние вспомогательных веществ на активность лекарственных веществ в мазях и суппозиториях. Среди факторов, влияющих на высвобождение лекарственных веществ в мазях, наибольшее внимание уделяют основе.

Влияние типа основы различно в зависимости от способа введения лекарственного вещества. Установлено, например, что кислота борная не оказывает бактериостатического действия при использовании жировых основ, но эффективна при изготовлении мазей на гидрофильных основах, в которых содержится большое количество воды. По-видимому, терапевтическое действие проявляет образующийся раствор кислоты борной. Йод, напротив, малоактивен в основах, содержащих большое количество воды.

Введение в состав мазевых и суппозиторных основ эмульгаторов, ПАВ и др. активаторов всасывания является одним из важных факторов, оказывающих влияние на активность лекарственных веществ. Натрия лаурилсульфат способствует увеличению резорбции микрокристаллического сульфапиридазина из гидрофильной основы. Показана, способность диметилсульфоксида легко проникать через неповрежденную кожу, транспортировать, депонировать и пролонгировать при этом поступление лекарственных веществ в организм.

Перспективным вспомогательным веществом в технологии мазей, суппозиториев, растворов для инъекций, глазных лекарственных пленок и др. лекарственных форм является коллаген. Предполагается, что лекарственное вещество, попадая в «петли» молекул коллагена, образует соединение – включение типа клатратов, обеспечивая тем самым пролонгированное действие. Вспомогательные вещества должны отвечать основному требованию – раскрыть всю гамму фармакологических свойств препарата, обеспечить оптимальное действие лекарственного вещества. Правильный выбор вспомогательных веществ позволяет снизить концентрацию лекарственного вещества при сохранении терапевтического эффекта.

4) Значение лекарственной формы. Оптимальная активность лекарственного вещества достигается только назначением его в рациональной, научно обоснованной ЛФ. Выбор ЛФ определяет и способ введения лекарственного вещества в организм. Эффективность лекарственного вещества зависит от того, какой путь совершит оно до того, как попадает в кровь. При ректальном способе лекарственное вещество попадает в кровь, минуя печень, и не подвергается химическому воздействию ее ферментов, желудочного сока и желчи. Поэтому оно, всасывается через 7', а при пероральном – через 30'.

5) Значение технологических факторов. Способ получения ЛФ во многом определяет стабильность препарата, скорость его высвобождения из ЛФ, интенсивность всасывания – короче, терапевтическую эффективность. Например, выбор способа гранулирования таблеток обуславливается сохранностью лекарственного вещества в ЛФ. Перспективны технологии многослойных таблеток и спансул (желатиновых капсул, наполненных гранулами) для обеспечения пролонгированного и дифференцированного действия.

ЛЕКЦИЯ под запись от

Биофармация
Биофармация является теоретической основой ФТ.

БФ – это наука изучающая влияние фармацевтических факторов на процессы высвобождения, распределения, биотрансфармации ЛС и их метаболитов в организме человека.

БФ возникла на рубеже 60х годов. Основоположники: Леви и Вагнер. В СССР разработкой занимались Муравьев, И.С. Ажгихиным, Тенцова.

В основе БФ лежит феномен терапевтической не эквивалентности (неадекватности). Когда ЛП, содержащие одну и ту же фармацевтическую субстанцию в одной и той же дозе, одной ЛФ, полностью отвечающие требованиям нормативной документации, но изготовленной на разных фармацевтических предприятиях, оказывают разное фармацевтическое действие.

Фармацевтические факторы:
1. Химическое строение ЛС
2. Физические свойства ЛС
3. Кол-во и вид вспомогательных веществ (ВВ)
4. ЛФ и пути введения в организм
5. ФТ, технологические процессы и операции

Фармацевтические субстанции имеют различные химическое строение, они могут существовать в виде кислот, солей, эфиров, спиртов и т.д.

Для каждого класса характерны свои физические свойства, например растворимость.

Запрещается самопроизвольная замена фармацевтических субстанций одного класса соединений на другие, т.к. это может привести к появлению иных фармакологических свойств, в том числе побочных действий.

Пропись (состав) ЛС должен соответствовать производственному регламенту. Например: кислота аскорбиновая является витамином С для парентерального введения в раствор добавляют натрий гидрокарбонат в результате получения аскорбинат натрия.

Аскорбинат натрия обладает свойствами витамина С , но угнетает инсулярный аппарат, поэтому этот раствор нельзя применять больным сахарным диабетом.

Физические свойства ЛС
Здесь уделяется внимание размерам частиц (степени измельчения), растворимости, наличию кристаллизационной вода, полиморфизму, оптической изомерии и другим свойствам.

Размер частиц (степень дисперсности). Чем меньше частица, то есть, чем выше степень дисперсности, тем больше площадь соприкосновения ЛС-ва с жидкостями и тканями организма, тем быстрее возникает терапевтические эффект. Степень измельчения должна быть оптимальной и научно-обоснованной для каждой фармацевтической субстанции. Установлено, что в состоянии микронизации (от 3 до 5 мкм) действие сульфаниламиднов ускоряется на 10 минут и на 20% происходит всасывание. Нельзя микронизировать антибиотики, т.к. они теряют свою стабильность.

Наличие кристаллизационной воды снижают растворимость ЛС и значит, снижает наступление терапевтического эффекта.

Полиморфизм в основном фармсубстанции являются кристаллическими веществами (небольшое количество аморфными).
Способность вещества существовать в виде различных кристаллических решотках, называется полиморфизмом.

Полиморфизм модификации отличаются физическими свойствами, например, растворимостью, температурой плавления, а значит в конечном итоге, следствие - разной скорости терапевтического эффекта (например, ацетилсалициловая кислота используется в виде таблеток и растворимых таблеток). Существуют вторая полиморфная модификация аспирина, растворимость этой полиморфной модификации в 50 раз лучше, чем первый.

При производстве таблеток степень измельчения субстанции может быть – один вариант равен 100мкм, второй вариант равен 10 – 50 мкм, третий вариант равен 3 – 5 мкм. Если произвести таблетки из полиморфной модификации варианта три со степенью измельчения от 3 – 5 мкм дествие наступит в 1,5 раза быстрее.

Количество и вид вспомогательных веществ (ВВ).

ВВ – это вещества за исключение фармацевтических субстанций, входящие в состав лекарственного препарата, придавая ему необходимые свойства.

Основными требованиями к ВВ – индифферентность, то есть абсолютное отсутствие фармакологического эффекта.

Биофармацевтические исследования установили, что нет абсолютно индифферентных веществ (ИВ). Например, манит используется в таблетках как ВВ, а в форме сиропа может обладать слабительными свойствами в виде раствора для парантерального введения – мочегонное.

Универсальных ВВ не существует. Для каждой лекарственной формы и фармацевтических субстанций следует подбирать ВВ. В настоящее время известно более 6000 ВВ. Поиск новых ВВ является приоритетным.

ВВ взаимодействует с фармацевтической субстанцией и может свести действие ЛС к нулю, а также усилить действие ЛС, замедлить или изменить направление действия, например, лактоза сводит к нулю действие изонеозида и многократно усиливает действие дифенина; полиэтилен оксид – 400 значительно уменьшает действие фенобарбитала и многократно усиливает действие хлорамфеникола.

ВВ могут взаимодействовать в соответствии со следующими принцапами:

1. Химическое взаимодействие, когда между фармацевтической субстанцией (ФС) и ВВ возникают ковалентные связи, в результате образуется соединение имеющее малую растворимость и в связи с этим незначительный фармацевтический эффект.

2. Механизм избирательной резорбции, когда ФС и ВВ конкурируют между собой за право всасываться первым.

3. Механизм преграды, когда ВВ механически препятствует всасыванию ЛС, например, суппозитории с ортофеном на твердом жире А , if добавляют эмульгатор Т-1 1 – 3%, то высвобождается 60% ортофена, if добавляют эмульгатор Т-1 5%, то высвобождается 80% ортофена.

Лекарственная форма и пути введения в организм.

ЛФ – это состояние лекарственного препарата, соответствующее способу введения и распределения.

Установлено, что ЛФ влияет на скорость наступление терапевтического эффекта. На первом месте по скорости наступления терапевтического эффекта (ТЭ) стоят ЛС для парантерального введения (скорость наступления ТЭ от 1 до 7 минут).

На втором месте ректальные ЛФ (скорость наступления ТЭ от 7 до 10 минут). На третьем месте пероральные ЛФ (скорость наступления ТЭ до 30 минут).

Чем больше ЛФ разработано для одной и той же ФС, тем больше у врача возможность подобрать лекарственный препарат для оказания лекарственной помощи пациенту.

ФТ – технологические операции с ингредиентами входящими (ФС и ВВ) в состав прописи.

Биофармацевтические исследования доказали, что способ изготовления лекарственных препаратов влияет на стабильность, скорость высвобождения, биотрансформацию и скорость наступления терапевтического эффекта и его продолжительность.


до.

GMP

Стандарт GMP («Good Manufacturing Practice», Надлежащая производственная практика) — система норм, правил и указаний в отношении производства лекарственных средств, медицинских устройств, изделий диагностического назначения, продуктов питания,пищевых добавок и активных ингредиентов. В отличие от процедуры контроля качества путём исследования выборочных образцов таких продуктов, которая обеспечивает пригодность к использованию лишь самих этих образцов (и, возможно, партий, изготовленных в ближайшее к данной партии время), стандарт GMP отражает целостный подход и регулирует и оценивает собственно параметры производства и лабораторной проверки.

В комплексе со стандартами GLP (Надлежащая лабораторная практика) и GCP (Надлежащая клиническая практика) призван стандартизовать некоторые аспекты качества медицинского обслуживания населения. См. внизу категорию GxP.

В обозримой перспективе единственная стратегия выживания для отечественного производителя, не входящего в состав международных корпораций, - это выпуск продукции, эффективно позиционированной на рынке как "качественная отечественная продукция" и способной конкурировать по соотношению "цена/качество" с продукцией из Восточной Европы и развивающихся стран. Пока на российском рынке эта позиция никем по-настоящему не освоена.

25 февраля 2000 года вступил в силу приказ Минздрава и Минэкономики о введении в действие стандарта отрасли ОСТ 42-510-98 "Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)", который устанавливает, что с 1 июля 2000 года приемка в эксплуатацию вновь созданных и реконструированных предприятий-производителей лекарственных средств и фармацевтических субстанций, выдача этим предприятиям лицензий на производство, хранение и распространение продукции осуществляются лишь в случае соответствия стандарту GMP в его российском варианте.

Для работающих предприятий установлен пятилетний срок (до 31 марта 2005 года) прохождения сертификации по GMP, по истечение которого несертифицированные компании будут закрыты. Рабочая группа по сертификации, в которую войдут представители обоих министерств, должна начать работу в июне этого года. Концепция GMP

Международный стандарт GMP (good manufactured practice) включает в себя достаточно обширный ряд показателей, которым должны соответствовать npeдприятия, выпускающие ту или иную продукцию. GMP для фармацевтических предприятий определяет параметры каждого производственного этапа - от материала, из которого сделан пол в цеху, и количества микроорганизмов на кубометр воздуха до одежды сотрудников и маркировки, наносимой на упаковку продукции.

По сути, GMP - это совокупность ряда российских ГОСТов и СНиПов (строительных, санитарных и пожарных норм). Однако есть в этом перечне и такие требования, которых российские стандарты нe предусматривают. Например, создание "особо чистых цехов" - помещений с особым режимом фильтрации воздуха и входными шлюзами. Такие цеха в России строились, как правило, силами иностранных специалистов, причем в единичном количестве, для производства кремниевых кристаллов и микросхем. Однако GMP требует расфасовывать в таких цехах таблетки.

В настоящее время важнейшими элементами концепции GMP являются:

* соответствие всей технологической и контрольной документации на производстве содержанию регистрационного досье на соответствующий препарат;

* жесткий контроль за соблюдением правил, предполагающий не только декларированное, но и фактическое применение санкций к предприятиям-нарушителям.

Приметой времени можно также считать внедрение строгих методических правил в работу государственных органов нормативного контроля лекарств: систем качества, мер по предотвращению конфликта интересов у сотрудников, мер по сохранению конфиденциальности документации и т.п. Основные положения концепции перехода к работе по правилам GMP

Для перехода к работе по правилам GMP в России прежде всего требуется создание соответствующих условий на общегосударственном уровне. Необходимы, в частности:

* Нормативно-правовая и методическая база контроля за соблюдением правил GMP. Сюда входят: квалифицированный инспекторат, методические материалы по проведению обследований предприятий отрасли и законодательная основа для принятия мер к нарушителям.

* Отвечающая современным требованиям система регистрации лекарственных препаратов (по разделу "Качество" регистрационного досье). В настоящее время ее введению препятствует не только недостаточная квалификация сотрудников контрольно-разрешительной системы, но и акцент на контроль готовой продукции в сети распределения.

Примечание. Крайне желателен анализ различий в нормативно-правовой базе обеспечения качества лекарств в России и промышленно развитых странах, например, в Евросоюзе. Результаты такого анализа могли бы быть использованы для совершенствования контрольно-разрешительной системы.

* Функционирование предприятий отрасли в условиях подлинно рыночной экономики. Это означает отказ от социалистического принципа "план любой ценой". Иначе говоря, предприятия, не располагающие в полной мере надлежащими условиями для производства лекарств (помещения, оборудование, кадры, сырье и т.п.), не должны их производить. С другой стороны, порядок ценообразования должен позволять успешно работающим предприятиям получать надлежащую прибыль, в том числе и для реинвестирования.

На отраслевом уровне приоритетными направлениями программы перехода к работе по правилам GMP следует считать организованный пересмотр всей технологической и контрольной документации в сторону использования предприятиями только тех документов, которые соответствуют регистрационным материалам.

На уровне отдельных предприятий поэтапное внедрение правил GMP желательно планировать и осуществлять исходя из следующих соображений:

1. Приступая к внедрению требований GMР, предприятию необходимо прежде всего определить свое отношение к экспорту продукции. В случае ориентации только на внутренний рынок достаточно соблюдения национальных правил GMР. Если же планируется экспортировать часть продукции, то необходимо учитывать либо международно признанные документы, либо национальные требования стран -потенциальных импортеров.

2. Понятие GMP включает несколько компонентов:
* Официальные руководства.
* Приложения и официальные дополнения к ним.
* Международно признанные и важнейшие национальные методические материалы по отдельным разделам правил GMP, например, в отношении валидации, роли и функций "специалиста, ответственного за качество", о функционировании контрольно-аналитических лабораторий, о содержании лабораторных животных, об инспектировании предприятий отрасли, о порядке обеспечения качества лекарственных субстанций (Drug Master File) и т.п. Сюда же можно отнести документы по статистическому контролю качества и др.

* Информация о конкретном опыте отдельных производителей по реализации правил. Такой опыт может касаться, например, деталей планировки помещений, применяемых конструкционных и отделочных материалов, инженерных, технологических и организационных решений, структуры и функционирования службы обеспечения качества продукции, форм и методов подготовки и переподготовки кадров.

* Информационно-методические и учебные материалы по проблеме GMP, разъясняющие основные термины, понятия, принципы и требования, рассматривающие примеры реализации правил и характерные ошибки, содержащие рекомендации по внедрению и т.п. В ближайшее время ожидается получение комплекта таких материалов от Секретариата ВОЗ.

Лишь в результате ознакомления со всеми этими компонентами может быть выработана система взглядов или концепция GMP, на основании которой работники отрасли могут принимать самостоятельные решения о наилучших путях выполнения конкретных требований официальных руководств по GMP.

3. На предприятиях, еще не приступивших к полномасштабному переходу к работе по правилам GMP, целесообразно начать с изучения и внедрения международных стандартов.