Асептика
Лекарственные формы, изготавливаемые в условиях асептики. Понятие. Создание асептических условий.
В последнее время во многих странах большое внимание уделяется вопросам микробиологической чистоты лекарственных средств, так как их микробная загрязненность несет в себе опасность, как инфицирования больных, так и порчи самих лекарственных препаратов с появлением нежелательных или даже токсичных свойств. В связи с этим целый ряд лекарственных форм требует асептического способа производства:
- инъекционные, способ введения которых связан с нарушением защитных барьеров организма;
- глазные, в связи с повышенной чувствительностью слизистой оболочки глаза к микроорганизмам;
- лекарственные формы, используемые для лечения ожогов и открытых ран, из-за чувствительности раневой поверхности к микроорганизмам;
- лекарственные формы для новорожденных, в связи с низкой сопротивляемостью детского организма к инфицированию;
- лекарственные формы с антибиотиками, что связано с возможной потерей их активности в присутствии микроорганизмов.
Асептика - это определенные условия работы, позволяющие в максимальной степени предотвратить микробное загрязнение лекарственных средств на всех этапах технологического процесса.
Соблюдение асептических условий обязательно для изготовления всех стерильных лекарственных форм, в том числе и подвергаемых стерилизации. Особо важное значение этот вопрос приобретает при изготовлении тех лекарственных форм, которые не могут быть простерилизованы.
Создание асептических условий в промышленном производстве и в аптеке имеет общие принципы. При этом исходят из того, что основными источниками микробного загрязнения лекарственных препаратов являются: помещение, технологическое оборудование, воздух, обслуживающий персонал, вспомогательный материал, посуда, лекарственные и вспомогательные вещества, растворители.
О СОВРЕМЕННЫХ ТРЕБОВАНИЯХ К ПРОИЗВОДСТВУ ИНЪЕКЦИОННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ В СВЕТЕ ПРАВИЛ GMP
Предъявление высоких требований к качеству ряда лекарственных форм и, в первую очередь, инъекционных вызвало необходимость создания унифицированных требований к организации и ведению технологического процесса их производства. Такие требования были созданы в ряде стран и получили название "Good manufacturing practices" (GMP) - "Правила правильного производства". GMP - это единая система требований по организации производства и контролю качества производства лекарственных средств от начала переработки сырья до производства готовых продуктов, включая общие требования к помещениям, оборудованию и персоналу.
Впервые такие требования были приняты в 1963 г в США, затем в 1966 г. - в Канаде, в 1970 г. - в Италии, в 1971 г. - в Великобритании, Австралии и других странах. С целью установления единых стандартов качества лекарственных средств во всем мире в 1969 г. Всемирной организацией здравоохранения были составлены аналогичные правила. Кроме национальных и международных GMP существуют региональные правила стран Европейского экономического сообщества (GMP ЕЭС) и правила GMP стран - участников "Соглашения по организации производства лекарственных средств требуемого качества. Соблюдение этих рекомендаций, а также проведение постадийного контроля процесса производства в значительной мере способствует изготовлению однородных серий высококачественных лекарственных средств.
В нашей стране разработаны "Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств», в которых изложены вопросы организации производства инъекционных лекарственных форм с учетом классификации производственных помещений по чистоте воздуха; введен постадийный контроль, который обеспечивает выпуск продукции высокого качества по показателям микробной чистоты, стерильности, содержания механических примесей.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ
ОПРЕДЕЛЕНИЕ. КРАТКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
Лекарственные формы для инъекций – стерильные лекарственные формы для парентерального применение в виде растворов, суспензий, эмульсий, а также твердые лекарственные вещества (порошки, таблетки, пористые массы), которые растворяют в стерильном растворителе непосредственно перед введением. Различают инъекции малого объема до 100 мл, и большого объема 100 мл и более (инфузии).
Растворы для инъекций – стерильные водные или неводные растворы лекарственных веществ в соответствующем растворителе.
Основные преимущества инъекционных лекарственных форм - это быстрота действия и высокая степень биологической доступности действующих веществ. Недостатки связаны с возможностью побочных явлений или осложнений, которые могут возникнуть в результате внесения инфекции, попадания посторонних частиц или пирогенных веществ.
ТРЕБОВАНИЯ К ЛЕКАРСТВЕННЫМ ФОРМАМ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ
В соответствии с требованиями ГФ ХI изд. инъекционные лекарственные формы должны быть практически свободными от видимых механических включений, стерильными, выдерживать испытание на пирогенность и токсичность. Важным является также требование стабильности. К дополнительным требованиям относятся: изотоничность, изогидричность, изоионичность и некоторые другие.
ОТСУТСТВИЕ ВИДИМЫХ МЕХАНИЧЕСКИХ ПРИМЕСЕЙ
Особые требования чистоты предъявляют к лекарственным формам для инъекций в связи с возможностью эмболии, местной воспалительной реакции с последующей аллергизацией и других патологических изменений в сосудах при попадании механических частиц в кровяное русло.
В качестве механических примесей могут быть резиновые частицы, волокна целлюлозы, частицы стекла, металлическая стружка, а также микроорганизмы, грибы и т.д. С помощью спектрального анализа обнаружено присутствие элементов хрома, меди, железа, магния, марганца, алюминия, кальция, хлора, натрия и кремния. Из этого следует вывод, что основными источниками загрязнения являются исходные продукты (вода, лекарственные и вспомогательные вещества), условия технологического процесса (воздух помещений, оборудование, персонал), средства упаковки и укупорки (ампулы, стеклянные флаконы, резиновые пробки, применяемые для их обработки моющие препараты).
Для очистки инъекционных растворов от посторонних механических включений, а также микробиологических загрязнений их подвергают фильтрованию.
Фильтровальные материалы, применяемые для этой цели, должны отвечать следующим требованиям:
обеспечивать высокую степень очистки растворов;
обладать высокой механической прочностью, чтобы исключить выделение частиц и волокон фильтра в фильтрат;
иметь минимальное гидравлическое сопротивление;
быть биологически безвредным;
обладать химической стойкостью в отношении лекарственных веществ;
выдерживать термическую стерилизацию;
В зависимости от размера удаляемых веществ различают следующие виды фильтрования:
удаление грубых частиц размером более 50 мкм;
удаление тонких частиц размером от 50 до 5 мкм;
микрофильтрование от 5 до 0,02 мкм (в том числе микроорганизмы);
ультрофильтрование от 0,1 до 0,001 мкм (пирогенные вещества, коллоидные частицы и высокомолекулярные соединения);
гиперфильтрация (обратный осмос) - удаление из раствора молекул, имеющих один и тот же порядок с размером молекул растворителя, массой 500 и размерами от 0,0001 до 0,001 мкм.
В практике производства растворов для инъекций тонкое фильтрование используется с целью освобождения растворов от механических примесей, микро- и ультрофильтрование для стерилизации растворов, обратный осмос - для получения воды особой чистоты, свободной от пирогенов, органических соединений, солей.
В зависимости от цели подбираются соответствующие фильтрующие материалы, которые по природе могут быть натуральными или синтетическими, а по механизму фильтрования подразделяются на глубинные и мембранные.
Глубинные фильтры изготавливают из волокнистого или спеченного, спрессованного зернистого материала (бельтинг, шелк, марля, лавсан, капрон, стекловолокно, уголь активированный и т.д.). Задержание частиц в фильтрах этого типа происходит по всей глубине, в месте пересечения волокон механическим путем или в результате адсорбции, причем за счет адсорбции могут удерживаться частицы меньшего размера, чем размер пор фильтра.
Глубинные фильтры используют для очистки инъекционных растворов от механических загрязнений, а также для стерильной фильтрации. Недостатками этих фильтров являются возможность прохождения частиц и микроорганизмов через фильтры при изменении режима фильтрации (температура, колебания давления), прорастание микроорганизмов в глубине фильтра и попадание их в фильтрат при длительной эксплуатации, а также возможность отрыва волокон самого фильтра и загрязнение ими фильтрата. Особенно опасны в этом отношении фильтры из асбеста и стекловолокна, поэтому во многих странах мира, в том числе и в России, запрещено их использование в производстве инъекционных растворов.
МЕМБРАННЫЕ фильтры представляют собой тонкие (средняя толщина 100-150 мкм/пластины с определенным постоянным размером пор. Работают по принципу сита, задерживая на своей поверхности частицы больших размеров, чем поры фильтра.
К данному типу фильтров относятся сетчатые и ядерные мембраны. Мембранные фильтры сетчатой структуры изготавливаются из эфиров целлюлозы (ацетилцеллюлозы, а также из политетрафторэтилена (тефлона), поливинилхлорида, акрила, нейлона и других полимеров). Их получают методом спекания, отливки, растягивания или выщелачивания.
Мембранные фильтры могут быть использованы для очистки от механических примесей и микроорганизмов воды и растворов лекарственных веществ. Обычно фильтрации через мембранные фильтры предшествует предфильтрация с целью задержки крупных частиц и предотвращения быстрого забивания фильтра.
Фильтрование растворов осуществляется с использованием указанных выше материалов в установках различной конструкции, работающих при повышенном (друк-фильтры) или пониженном (нутч-фильтры) давлении.
Контроль растворов для инъекций на отсутствие механических включений проводится в соответствии с действующими инструкциями, в которых указаны методы контроля, условия и техника просмотра растворов на наличие нерастворимых загрязнений.
Контроль может осуществляться визуально или инструментальными методами (счетно-фотометрическим, микроскопическим и др.).
СТЕРИЛЬНОСТЬ
Стерильность – (STERILIS – бесплодный) - это отсутствие в объекте вегетативных и споровых форм микроорганизмов.
Стерильность достигается приготовлением инъекционных лекарственных форм в условиях асептики из лекарственных веществ и растворителей повышенной степени чистоты с последующей стерилизацией.
Стерилизация - это процесс умерщвления в объекте или удаление из него микроорганизмов всех видов, находящихся на всех стадиях развития. В ГФ ХI (т. II, с.19) включены следующие методы стерилизации:
термические - паровой и воздушный;
стерилизация фильтрованием;
химические - газовый и стерилизация растворами;
радиационный метод.
Стерилизации подвергают воздух помещений, вспомогательный материал, посуду, упаковочные средства, растворители, некоторые лекарственные вещества и конечный продукт.
Для стерилизации инъекционных лекарственных форм в условиях промышленного производства и в аптеках наиболее часто применяют термические методы стерилизации, в частности, стерилизацию насыщенным паром под давлением. Метод основан на способности водяного пара вызывать набухание и последующую коагуляцию клеточного белка, что приводит к гибели микроорганизмов всех форм, как вегетативных, так и споровых.
Стерилизацию этим методом проводят в паровых стерилизаторах в двух режимах:
1. При избыточном давлении 0,11 МПа и температуре 120°С.
2. При избыточном давлении 0,20 МПа и температуре 132°С.
Стерилизацию воды и растворов лекарственных веществ осуществляют в первом режиме, время стерилизации при этом для водных растворов составляет от 8 до 15 минут в зависимости от объема, для масел - 2 часа.
При воздушном методе стерилизации используется сухой горячий воздух, нагретый не ниже 160 градусов, чтобы обеспечить пирогенетическое разложение белка и гибель микроорганизмов. Как правило, рабочими температурами являются 180 и 200° С. Используются воздушные стерилизаторы. Метод рекомендован для стерилизации термостойких порошкообразных веществ, масел. Водные растворы лекарственных веществ этим методом не стерилизуют по ряду причин:
вследствие плохой теплопроводности воздуха не обеспечивается быстрый нагрев растворов до температуры стерилизации;
при высокой температуре может происходить разложение лекарственных веществ;
возможен разрыв флаконов при герметичной их укупорке.
Метод менее надежен, чем предыдущий и требует систематического контроля эффективности стерилизации.
Эффективность тепловой стерилизации контролируют с помощью контрольно-измерительных приборов, химических и биологических тестов.
СТЕРИЛИЗАЦИЯ ФИЛЬТРОВАНИЕМ. В последующие годы этот метод находит все более широкое распространение и является единственно приемлемым для растворов термолабильных веществ. Метод основан на механическом отделении микроорганизмов и их спор на фильтрующей перегородке.
В отличие от других способов стерилизации, при которых микроорганизмы только теряют жизнеспособность, оставаясь в стерилизуемом объекте, при стерильной фильтрации они полностью удаляются из раствора, обеспечивая ему стерильность и апирогенность.
Стерилизацию этим способом осуществляют с помощью глубинных и мембранных фильтров с диаметром пор не более 0,3 мкм (с учетом размеров микроорганизмов). Подробная характеристика указанных фильтров дана выше.
ХИМИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ СТЕРИЛИЗАЦИИ подразделяются на газовую стерилизацию и стерилизацию растворами. В качестве стерилизующего агента для газовой стерилизации используют оксид этилена или его смесь с бромистым метилом, диоксидом углерода и др.
Процесс стерилизации осуществляется в газовых стерилизаторах или микроанаэростатах.
Стерилизуемые объекты упаковывают в пакеты из полиэтилена или пергамента. Поскольку оксид этилена и бромистый метил являются токсическими веществами, то простерилизованные объекты необходимо обязательно подвергать дегазации.
Химическая стерилизация растворами осуществляется с помощью пероксида водорода или надкислот. Химические методы (газами и растворами) в настоящее время не находят применения для стерилизации инъекционных лекарственных форм, а рекомендуются для стерилизации изделий из полимерных материалов, резины, стекла, коррозионно-стойких металлов.
РАДИАЦИОННАЯ СТЕРИЛИЗАЦИЯ. Метод основан на бактерицидном действии ионизирующего излучения, источниками которого могут служить долгоживщие изотопы 60, 137. Несомненно, преимуществами метода является высокая эффективность, возможность автоматизации процесса, возможность обработки продукции в транспортной упаковке. Проводятся работы по расширению номенклатуры лекарственных средств, стерилизуемых этим методом.
Контроль на стерильность проводят в соответствии с требованиями статьи ГФ .
АПИРОГЕННОСТЬ
Апирогенность (греч. "pyr" - огонь, и "gennao" - создавать) - это отсутствие в лекарственных формах для инъекций пирогенов - веществ, вызывающих при внутрисосудистом введении лихорадочное состояние организма.
Установлено, что носителем пирогенности является эндотоксин, присутствующий в клеточной оболочке микроорганизмов, главным образом, грамотрицательных бактерий, а также грибов и вирусов. Он представляет собой сложный комплекс, наиболее активная часть которого состоит из вещества липополисахаридной природы. Пирогенную реакцию могут вызвать также некоторые химические вещества, например, продукты термоокислительной деструкции пластмасс, нуклеинат натрия и др. Но наибольшее значение имеют пирогены бактериального происхождения. Они могут быть внесены в раствор для инъекций в процессе изготовления или высвободиться в результате гибели и разрушения микроорганизмов при термической стерилизации.
Апирогенность достигается максимальным использованием асептики, а также применением апирогенных лекарственных веществ и воды для инъекций.
Освобождение воды от пирогенных веществ основано на том, что они не перегоняются с водяным паром, поэтому для получения апирогенной воды используется дистилляция с заключением заброса жидкой фазы в дистиллят.
Депирогенизация лекарственных веществ проводится различными методами с учетом их свойств, например, длительным нагреванием терсостабильных веществ при высоких температурах (180-250 0С).
Эффективным путем освобождения растворов от пирогенов является ультрафильтрация с использованием мембранных фильтров, а также адсорбция пирогенов на различных сорбентах (оксид алюминия, каолин, активированный уголь и др.).
Испытанию на пирогенность подвергают воду для инъекций, лекарственные формы для инъекций и некоторые лекарственные вещества. Определение проводят биологическим методом. Этот метод имеет ряд существенных недостатков: необходимость содержать большое количество животных в строго регламентированных условиях, значительные колебания чувствительности кроликов к пирогенам, отсутствие количественной характеристики пирогенной реакции, высокая стоимость анализа.
Поэтому разработка доступных методов обнаружения пирогенности, способных заменить биологические испытания на кроликах, является актуальной и важной задачей.
Предложен и применяется за рубежом микробиологический метод определения пирогенности, основанный на подсчете общего числа микроорганизмов в анализируемом образце до его стерилизации. Недостатком этого метода является отсутствие дифференциации граммположительных и грамотрицательных микроорганизмов, так как именно последние обуславливают пирогенность растворов.
Брутко Л.И. и Щедрина Л.Е. предлагают проводить оценку потенциальной пирогенности ряда растворов для инъекций по количеству присутствующих в них до стерилизации живых грамотрицательных (пирогенообразующих) микроорганизмов. Идентификацию пирогенообразующих микроорганизмов проводят по реакциям образования геля при их взаимодействии с 3% раствором гидроксида калия.
НЕТОКСИЧНОСТЬ
Нетоксичность. Испытание на токсичность проводят в соответствии с требованиями ГФ.
СТАБИЛЬНОСТЬ
Стабильность. В процессе стерилизации и последующего хранения инъекционных лекарственных форм возможно разложение некоторых лекарственных веществ, что вызывает необходимость их стабилизации.
Выбор стабилизатора определяется типом реакций, вызывающих разложение лекарственных веществ, наиболее часто деструкция их обусловлена реакциями гидролиза и окисления.
Гидролизу подвержены соединения различных классов, в том числе соли, эфиры, амиды и др.
Представляет интерес рассмотреть подробнее гидролиз солей, так как многие лекарственные вещества относятся к этому классу химических соединений.
В общем виде процесс гидролиза можно представить уравнением:
ВА + НОН = НА + ВОН
где: ВА - гидролизирующееся вещество;
НА и ВОН - продукты гидролиза.
На степень гидролиза солей оказывают влияние следующие факторы:
Химическая природа соли, т.е. сила образующих ее компонентов: кислот и оснований. Чем слабее диссоциируют продукты гидролиза и тем, следовательно, сильнее степень гидролиза. Гидролизу подвергаются только те соли, у которых один или оба компонента слабые. Соли, образованные сильной кислотой и сильным основанием не подвергаются гидролизу и водные растворы их имеют нейтральную реакцию среды.
Температура. Степень гидролиза растет с повышением температуры, так как гидролиз относится к эндотермическим реакциям, скорость которых увеличивается с ростом температуры.
рН. Регулируя рН растворов, можно влиять на гидролиз, направляя его в желательную сторону.
Гидролиз солей образованных сильным основанием и слабой кислотой в водной среде:
ВА + НОН = В + ОН + НА
приводит к образованию слабодиссоциируемой кислоты НА. Это влечет за собой уменьшение в растворе свободных водородных ионов, что нарушает константу равновесия диссоциации воды и ведет к накоплению избытка гидроксильных ионов, в результате чего рН раствора увеличивается.
Гидролитические процессы усиливаются в кислой среде. Для подавления гидролиза необходимо создавать слабощелочную среду путем добавления раствора гидроксида натрия (0,1 моль/л) или натрия гидрокарбоната.
Примером солей этого типа могут служить натрия нитрит, гексенал, а также двойная соль кофеина бензоата натрия, стабилизируемые 0,1 молярным раствором гидроксида натрия, натрия тиосульфат, стабилизируемый гидрокарбонатом натрия, тиопентал натрий для стабилизации которого используется карбонат натрия.
Гидролиз солей образованных слабым основанием и сильной кислотой
ВА + НОН = ВОН + Н + А
приводит к образованию слабодиссоциируемого основания ВОН. В результате в растворе накапливаются свободные ионы гидроксония (НО), что приводит к понижению рН. Прибавление к этим растворам свободной кислоты, т.е. избытка водородных ионов, подавляет гидролиз, вызывая сдвиг равновесия влево.
Гидролиз таких солей усиливается под действием щелочи стекла за счет уменьшения концентрации ионов водорода в растворе. С учетом этого необходимо подбирать материал упаковки.
Соли, образованные слабым основанием и сильной кислотой, стабилизируют добавлением раствора хлористоводородной кислоты (0,1 моль/л) - это, в основном, соли алкалоидов и органических азотистых оснований: апоморфина гидрохлорид, атропина сульфат, дибазол, новокаин, спазмолитин.
В некоторых случаях, когда основания алкалоидов являются относительно сильными или достаточно хорошо растворимыми в воде (эфедрин-основание) добавление стабилизаторов не требуется.
Кроме солей гидролизу подвергаются сложные эфиры, как в кислой так и в щелочной среде, причем щелочной гидролиз необратим, так как приводит к образованию спирта и соли кислоты /новокаин, спазмолитин, скополамин/. Для подавления гидролиза сложных эфиров, сильнее гидролизуемых в щелочной среде, необходимо создание кислой реакции среды.
Гидролизу подвергаются также сердечные гликозиды, для стабилизации их растворов применяют буферные растворы: фосфатный, ацетатный.
Изменение рН среды - не единственный способ защиты лекарственных веществ от гидролиза. В настоящее время исследуется возможность использования с этой целью ПАВ. Механизм защиты лекарственных веществ от гидролиза в присутствии ПАВ объясняется тем, что при определенной концентрации ПАВ (критической концентрации мицеллообразования) неполярные группы молекул ПАВ соединяются друг с другом с образованием мицелл, с которыми могут связываться молекулы лекарственных веществ под влиянием сил межмолекулярного притяжения или за счет комплексообразования. В результате взаимодействия лекарственных веществ и ПАВ изменяются скорости химических реакций, в том числе и гидролиза. Однако следует учитывать, что использование ПАВ может изменить скорость всасывания лекарственных веществ.
Таким образом, основными стабилизирующими факторами для растворов легкогидролизуемых лекарственных веществ являются создание оптимального значения рН, использование в качестве материала упаковки нейтрального стекла, в некоторых случаях добавление ПАВ.
Стабилизация растворов легкоокисляющихся веществ основана на знании механизма их окисления. В основе современных представлений о механизме окисления лежит перекисная теория А.Н. Баха и И.О. Энглера и теория разветвленных цепных реакций акад. Н.Н. Семенова.
Согласно теории цепных реакций, окисление развивается путем взаимодействия молекул исходных веществ со свободными радикалами, которые образуются под влиянием некоторых факторов -–световой и тепловой энергии, наличие примесей и др. Свободный радикал начинает цепь окислительных превращений. Упрощенно процесс окисления можно представить в виде последовательных этапов:
O RH RH .
RH -----> R -----> RO2 -----> ROOH -----> R ,
. .
где R - алкильный радикал; RO2- пероксидный радикал ;
RH - окисляемый продукт ; ROOH - гидропероксид.
Процесс окисления можно замедлить следующими способами:
ввести вещество, реагирующее с алкильными радикалами (хиноны, нитросоединения, молекулярный йод и др.)
ввести соединения, взаимодействующие с пероксидными радикалами (фенолы, нафтолы, ароматические амины и др.)
ввести вещества, разрушающие гидропероксиды до молекулярных продуктов, не образующих свободные радикалы (соединения, содержащие атомы серы, фосфора, азота, мышьяка).
В фармацевтической практике используются антиоксиданты, относящиеся ко второй и третьей группам. Из соединений третьей группы наиболее часто используются соли сернистой кислоты, а также органические соединения серы: натрия сульфит, натрия метабисульфит, тиомочевина, ронгалит, унитиол. Это прямые антиоксиданты, являющиеся сильными восстановителями. Применяют и другие органические вещества, содержащие альдегидные, спиртовые, фенольные группы, например, парааминофенол, кислоту аскорбиновую и др.
Особую группу веществ, замедляющих процессы окисления, составляют комплексообразователи: трилон Б, тетацин-натрий. Комплексообразователи связывают катионы металлов (железо, медь, хром), которые являются катализаторами процесса окисления на стадии распада гидропероксида. Катионы тяжелых металлов могут попасть в раствор лекарственных веществ из воды, стекла или могут присутствовать в препарате в качестве производственной примеси.
Скорость реакции окисления в значительной степени зависит от значения рН раствора, поскольку ионы гидроксила могут оказывать на нее каталитическое действие. Поэтому для замедления процессов окисления в растворы для инъекций добавляют кислоту хлороводородную или буферные смеси.
Для снижения концентрации кислорода в растворителе и над раствором воду для инъекций подвергают кипячению или насыщению углекислотой, азотом или весь процесс изготовления инъекционных растворов проводят в среде инертного газа.
Окисление веществ может быть уменьшено за счет устранения инициирующего действия света, тепла.
Таким образом, устойчивость растворов легкоокисляющихся веществ зависит от многих факторов, а их стабилизация осуществляется с помощью ряда технологических приемов:
введение антиоксидантов;
использование комплексонов;
создание оптимальных границ рН;
уменьшения содержания кислорода в растворителе и в воздухе над раствором (насыщение СО, заполнение в токе инертного газа);
использование светонепроницаемой тары для уменьшения инициирующего влияния света.
В последнее время проведен поиск новых антиоксидантов среди лекарственных веществ. Обнаружена антирадикальная активность в водных средах у анальгина, амидопирина, резорцина, сальсолина, рутина, изониазида, салюзида, этионамида.
Выявлены соединения, уменьшающие каталитическую активность ионов тяжелых металлов - фитин, кальция глицерофосфат, натрия бензоат, кислота глютаминовая, бромкамфора, терпингидрат, пармидин, хлорэтон, кофеин, теобромин, прегнин, сигетин, сергонин.
Разрушающее действие на гидроперекиси оказывают кислоты: никотиновая, аминокапроновая, ацетилсалициловая, лимонная, а также калия фталат, пиридоксина гидрохлорид, гексаметилентетрамин.
ТРЕБОВАНИЯ К ЛЕКАРСТВЕННЫМ ВЕЩЕСТВАМ И РАСТВОРИТЕЛЯМ
Для изготовления инъекционных лекарственных форм должны применяться лекарственные вещества высокой степени чистоты, отвечающие требованиям ГФ, ФС, ВФС, ГОСТ, квалификации "химически чистый" и "чистый для анализа". Однако указанная степень чистоты "хч" и "чда" гарантирует отсутствие в лекарственных веществах только химических примесей, но не микроорганизмов и продуктов их жизнедеятельности, так как они предназначены для использования в качестве реактивов и выпускаются химической промышленностью. Поэтому в большей степени отвечают требованиям чистоты лекарственные вещества квалификации "годен для инъекций", в которых наряду с химической регламентируется и микробиологическая чистота. Особенно это относится к лекарственным веществам, содержащим токсические примеси – пирогены, например, глюкозе, желатину, которые в обязательном порядке должны подвергаться дополнительной очистке и проверке на пирогенность.
В качестве растворителей в производстве инъекционных растворов используют воду для инъекций и неводные растворители.
ВОДА обладает хорошей растворяющей способностью для многих лекарственных веществ, является нейтральным, нетоксичным растворителем, не вызывает аллергию.
Воду для инъекций получают дистилляцией воды очищенной или питьевой с использованием аппаратов, в процессе работы которых предусмотрено отделение воды от паровой фазы. Процесс получения воды осуществляют в условиях асептики. Вода очищенная может быть получена различными способами: дистилляцией, обратным осмосом, ионным обменом. Чаще всего воду получают из питьевой воды, регламентированной ГОСТ 28-82 "Вода питьевая", после проведения предварительной водоподготовки. В результате водоподготовки должны быть удалены водорастворимые соли, эндотоксины, механические частицы, газы, растворенные летучие вещества.
Самым распространенным способом получения воды очищенной является дистилляция, осуществляемая в аквадистилляторах различной конструкции. К преимуществам этого метода следует отнести высокую степень очистки, надежность, возможность получения горячей воды, возможность обработка аппарата паром. Недостатком метода является высокая стоимость и неэкономичность (значительное потребление энергии и воды).
Другим возможным методом получения воды очищенной является обратный осмос, в основе которого лежит принудительный переход молекул воды из раствора (высокоминерализованная вода) через полупроницаемую мембрану под действием внешнего давления. При этом мембраны задерживают до 100% взвешенных коллоидных и растворенных веществ с относительно большой молекулярной массой (200) и 95% веществ с более низкой молекулярной массой, т.е. задерживают соли и тяжелые по своей молекулярной массе молекулы, образуемые бактериями, вирусами, пирогенами.
К недостаткам данного метода следует отнести возможность микробной контаминации, необходимость частой замены мембран (2-4 раза в год), а также невозможность получения выходящей воды в горячем состоянии. Теоретически мембраны должны задерживать микроорганизмы и пирогены всех видов. Однако проводимые исследования показывают противоречивые результаты, поэтому вода, очищенная методом обратного осмоса, в настоящее время не используется как растворитель в производстве инъекционных растворов.
Очищенную воду можно получить также ионным обменом. Преимуществом метода является его дешевизна. К недостаткам относятся низкая скорость сорбции и десорбции, необходимость частой регенерации ионообменных смол для восстановления их обменной способности, возможность микробной контаминации ионообменных смол. Поскольку метод не дает биологически чистую воду, он не может быть использован для получения воды для инъекций и рекомендуется как метод водоподготовки.
Таким образом, основным методом получения воды для инъекций в настоящее время является дистилляция.
Вода для инъекций должна выдерживать требования к воде очищенной, а также быть апирогенной.
Существенное влияние на качество воды оказывают условия ее хранения. Согласно ФС воду для инъекций следует использовать свежеполученную или хранить при температуре 5-10 0С или 80-95 0С в закрытых емкостях, изготовленных из материалов, не изменяющих свойств воды и предохраняющих от попадания микроорганизмов не более 24 часов.
Наиболее гарантированным с точки зрения микробиологической чистоты является хранение ее при высокой температуре (80-95 0С) при непрерывном движении со скоростью 1-3 м/сек.
Воду для инъекций используют в качестве растворителя при изготовлении инъекционных растворов. В том случае, когда растворы по каким-либо причинам не подвергаются последующей стерилизации, воду для инъекций предварительно стерилизуют.
НЕВОДНЫЕ РАСТВОРИТЕЛИ. С помощью неводных растворителей можно получать растворы пролонгированного действия, с длительным сроком хранения, а также растворы из веществ нерастворимых и нестабильных в воде.
К неводным растворителям предъявляют следующие требования: они не должны обладать токсичностью, местным раздражающим действием, должны быть химически совместимыми с лекарственными и вспомогательными веществами, устойчивыми при термической стерилизации, иметь низкую вязкость.
В производстве инъекционных растворов находят применение неводные растворители различные по химической природе: одноатомные спирты (этанол), многоатомные спирты (пропиленгликоль, бутиленгликоль, глицерин), амиды (метилацетамид, диметилацетамид), жирные масла (миндальное, персиковое, абрикосовое, оливковое).
ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЙ ПРОЦЕСС ПРОИЗВОДСТВА ИНЪЕКЦИОННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ В УСЛОВИЯХ АПТЕКИ
ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ОРГАНИЗАЦИИ ТЕХНОЛОГИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА
Изготовление лекарственных форм для инъекций в аптеках регламентируется рядом действующих НД: ГФ, приказами, инструкциями, методическими указаниями.
Лекарственные формы для инъекций могут изготавливать аптеки, имеющие специальное разрешение соответствующих инстанций.
В аптеках изготовление лекарственных форм в условиях асептики осуществляют в соответствии с санитарными требованиями, изложенными в приказе МЗ и методических указаниях по изготовлению стерильных растворов в аптеках в специально оборудованном асептическом боксе. Пол, стены и потолки всех помещений асептического блока должны быть отделаны материалом, позволяющим проводить влажную уборку с применением дезинфицирующих средств. В помещениях оборудуют приточно-вытяжную вентиляцию, устанавливают бактерицидные облучатели для стерилизации воздуха и оборудования.
Основным недостатком обычных систем очистки воздуха является то, что при их работе в помещении создается высокотурбулентный поток с интенсивным перемешиванием слоев фильтрованного и загрязненного воздуха. При этом не достигается очистка воздуха от загрязнений, возникающих в процессе деятельности человека. Создается лишь избыточное давление, исключающее поступление загрязненного воздуха через щели, окна и двери.
В связи с этим в последнее время на фармацевтических предприятиях и аптеках рекомендуется использовать устройства (боксы, шкафы, камеры) с ламинарным потоком очищенного стерильного воздуха. Ламинарный – это однонаправленный поток, в котором вся масса воздуха движется с одинаковой скоростью.
В выпускаемых установках ламинарный поток воздуха может иметь горизонтальное или вертикальное направление.
Использовать устройства с ламинарным потоком воздуха рекомендуется
на заключительном этапе технологического процесса – розливе фильтруемого раствора в конечную упаковку.
При работе с ламинарным устройством следует помнить, что оно не является средством стерилизации, а лишь создает и поддерживает пространство, свободное от микробной контаминации и взвешенных частиц.
Создание асептических условий предполагает использование стерильного вспомогательного материала, средств упаковки и укупорки, а также лекарственных и вспомогательных (стабилизаторы, растворители) веществ, если они могут быть простерилизованы. Кроме того, лица, работающие в асептическом блоке, должны соблюдать правила личной гигиены, работать в специальной одежде, особое значение придается обработке рук.
Не разрешается готовить инъекционные лекарственные формы при отсутствии методик их полного химического анализа, данных о химической совместимости ингредиентов, режиме стерилизации, технологии изготовления.
СТАДИИ ТЕХНОЛОГИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА ПРОИЗВОДСТВА ИНЪЕКЦИОННЫХ РАСТВОРОВ, ИХ ХАРАКТЕРИСТИКА
Технологический процесс производства инъекционных растворов в условиях аптеки складывается из следующих стадий:
Подготовительные работы.
Изготовление раствора.
Фильтрование и фасовка.
Стерилизация.
Стандартизация.
Оформление.
1. На подготовительной стадии, во-первых, проводится работы по созданию условий асептики, которые включают подготовку помещения, персонала, вспомогательных материалов, оборудования, тароупаковочных средств в соответствии с требованиями действующей НД.
Во-вторых, проводится подготовка лекарственных веществ, растворителей, приготовление стабилизаторов.
Для получения апирогенной воды могут использоваться аквадистилляторы различной конструкции, например, АА-1, АА-10, АЭВС-4, АЭВС-25, АЭВС-60.
На подготовительной стадии проводятся также расчеты. В отличие от других лекарственных форм практически для всех инъекционных растворов регламентированы составы, а также способы обеспечения их стерильности и стабильности.
2. На стадии изготовления раствора проводят отвешивание, отмеривание, а также осуществляют химический контроль раствора. Инъекционные растворы готовят массо-объемным способом в мерной посуде или объем растворителя определяют расчетным путем. Если необходимо, то добавляют стабилизатор, до растворения лекарственного вещества. Затем проводится полный химический контроль
3. Фильтрование и розлив. Для фильтрования растворов используют разрешенные к применению фильтрующие материалы. Фильтрование больших объемов растворов осуществляют с использованием фильтровальных установок стационарного или карусельного типа, аппаратов для фильтрования и розлива жидкостей УФЖ-1, УФЖ-2, работающих при пониженном давлении. Для фасовки инъекционных растворов используют флаконы из нейтрального стекла НС-1, НС-2, для укупорки - пробки специальных сортов резины: силиконовые (ИР-21), из натурального каучука (25 П), бутилового каучука (ИР-119, ИР-119А, 52-369, 52-3691/1, 52-369/П).
После фасовки проводится первичный контроль растворов на отсутствие механических включений, визуально. Контролю подвергается каждый флакон. При обнаружении механических включений раствор перефильтровывают. После проверки на чистоту флаконы, укупоренные резиновыми пробками, обкатывают металлическими колпачками с помощью специальных устройств (например, полуавтомата ЗП-1) и маркируют. Маркировка осуществляется с помощью жетонов, либо название раствора и его концентрация отштамповываются на металлическом колпачке или наносятся несмывающейся краской. Укупорка "под обвязку" допускается в крайнем случае.
4. Стерилизация. Для стерилизации водных растворов лекарственных веществ и воды в аптечных условиях наиболее часто используют один из термических методов - стерилизацию насыщенным паром при 120 0С и давлении 0,11 МПа с использованием паровых стерилизаторов: вертикальных (ВК-15, ВК-30) и горизонтальных (ГК-100, ГП-280, ГП-400, ГПД-280 и др.) Время стерилизации в зависимости от объема раствора составляет 8-15 мин. Стерилизация растворов более 1 л запрещается. Стерилизация текучим паром при температуре 100 0С допускается лишь в тех случаях, когда этот метод является единственно возможным для данного раствора.
Растворы термолабильных веществ, не выдерживающих тепловую стерилизацию, изготовляют асептически на стерильной воде для инъекций. Целесообразно с целью стерилизации таких растворов использовать стерильную фильтрацию.
После стерилизации проводят вторичный контроль на отсутствие механических включений, качество укупорки флаконов, физико-химический и полный химический контроль.
Повторная стерилизация растворов для инъекций не допускается.
Выборочно инъекционные лекарственные формы и вода для инъекций проверяются на стерильность и на апирогенность.
5. Стандартизация. После стерилизации проводится повторный контроль на отсутствие видимых механических включений, прозрачность, цветность, а также полный химический анализ.
6. Оформление. Оформляют инъекционные лекарственные формы по индивидуальным рецептам, этикеткой белого цвета с синей сигнальной полосой и обязательным указанием наименования раствора, его концентрации, условий и срока хранения.
Сроки хранения инъекционных лекарственных форм определяют действующими НД.
№154 постановление
В последнее время во многих странах большое внимание уделяется вопросам микробиологической чистоты лекарственных средств, так как их микробная загрязненность несет в себе опасность, как инфицирования больных, так и порчи самих лекарственных препаратов с появлением нежелательных или даже токсичных свойств. В связи с этим целый ряд лекарственных форм требует асептического способа производства:
- инъекционные, способ введения которых связан с нарушением защитных барьеров организма;
- глазные, в связи с повышенной чувствительностью слизистой оболочки глаза к микроорганизмам;
- лекарственные формы, используемые для лечения ожогов и открытых ран, из-за чувствительности раневой поверхности к микроорганизмам;
- лекарственные формы для новорожденных, в связи с низкой сопротивляемостью детского организма к инфицированию;
- лекарственные формы с антибиотиками, что связано с возможной потерей их активности в присутствии микроорганизмов.
Асептика - это определенные условия работы, позволяющие в максимальной степени предотвратить микробное загрязнение лекарственных средств на всех этапах технологического процесса.
Соблюдение асептических условий обязательно для изготовления всех стерильных лекарственных форм, в том числе и подвергаемых стерилизации. Особо важное значение этот вопрос приобретает при изготовлении тех лекарственных форм, которые не могут быть простерилизованы.
Создание асептических условий в промышленном производстве и в аптеке имеет общие принципы. При этом исходят из того, что основными источниками микробного загрязнения лекарственных препаратов являются: помещение, технологическое оборудование, воздух, обслуживающий персонал, вспомогательный материал, посуда, лекарственные и вспомогательные вещества, растворители.
О СОВРЕМЕННЫХ ТРЕБОВАНИЯХ К ПРОИЗВОДСТВУ ИНЪЕКЦИОННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ В СВЕТЕ ПРАВИЛ GMP
Предъявление высоких требований к качеству ряда лекарственных форм и, в первую очередь, инъекционных вызвало необходимость создания унифицированных требований к организации и ведению технологического процесса их производства. Такие требования были созданы в ряде стран и получили название "Good manufacturing practices" (GMP) - "Правила правильного производства". GMP - это единая система требований по организации производства и контролю качества производства лекарственных средств от начала переработки сырья до производства готовых продуктов, включая общие требования к помещениям, оборудованию и персоналу.
Впервые такие требования были приняты в 1963 г в США, затем в 1966 г. - в Канаде, в 1970 г. - в Италии, в 1971 г. - в Великобритании, Австралии и других странах. С целью установления единых стандартов качества лекарственных средств во всем мире в 1969 г. Всемирной организацией здравоохранения были составлены аналогичные правила. Кроме национальных и международных GMP существуют региональные правила стран Европейского экономического сообщества (GMP ЕЭС) и правила GMP стран - участников "Соглашения по организации производства лекарственных средств требуемого качества. Соблюдение этих рекомендаций, а также проведение постадийного контроля процесса производства в значительной мере способствует изготовлению однородных серий высококачественных лекарственных средств.
В нашей стране разработаны "Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств», в которых изложены вопросы организации производства инъекционных лекарственных форм с учетом классификации производственных помещений по чистоте воздуха; введен постадийный контроль, который обеспечивает выпуск продукции высокого качества по показателям микробной чистоты, стерильности, содержания механических примесей.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ
ОПРЕДЕЛЕНИЕ. КРАТКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
Лекарственные формы для инъекций – стерильные лекарственные формы для парентерального применение в виде растворов, суспензий, эмульсий, а также твердые лекарственные вещества (порошки, таблетки, пористые массы), которые растворяют в стерильном растворителе непосредственно перед введением. Различают инъекции малого объема до 100 мл, и большого объема 100 мл и более (инфузии).
Растворы для инъекций – стерильные водные или неводные растворы лекарственных веществ в соответствующем растворителе.
Основные преимущества инъекционных лекарственных форм - это быстрота действия и высокая степень биологической доступности действующих веществ. Недостатки связаны с возможностью побочных явлений или осложнений, которые могут возникнуть в результате внесения инфекции, попадания посторонних частиц или пирогенных веществ.
ТРЕБОВАНИЯ К ЛЕКАРСТВЕННЫМ ФОРМАМ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ
В соответствии с требованиями ГФ ХI изд. инъекционные лекарственные формы должны быть практически свободными от видимых механических включений, стерильными, выдерживать испытание на пирогенность и токсичность. Важным является также требование стабильности. К дополнительным требованиям относятся: изотоничность, изогидричность, изоионичность и некоторые другие.
ОТСУТСТВИЕ ВИДИМЫХ МЕХАНИЧЕСКИХ ПРИМЕСЕЙ
Особые требования чистоты предъявляют к лекарственным формам для инъекций в связи с возможностью эмболии, местной воспалительной реакции с последующей аллергизацией и других патологических изменений в сосудах при попадании механических частиц в кровяное русло.
В качестве механических примесей могут быть резиновые частицы, волокна целлюлозы, частицы стекла, металлическая стружка, а также микроорганизмы, грибы и т.д. С помощью спектрального анализа обнаружено присутствие элементов хрома, меди, железа, магния, марганца, алюминия, кальция, хлора, натрия и кремния. Из этого следует вывод, что основными источниками загрязнения являются исходные продукты (вода, лекарственные и вспомогательные вещества), условия технологического процесса (воздух помещений, оборудование, персонал), средства упаковки и укупорки (ампулы, стеклянные флаконы, резиновые пробки, применяемые для их обработки моющие препараты).
Для очистки инъекционных растворов от посторонних механических включений, а также микробиологических загрязнений их подвергают фильтрованию.
Фильтровальные материалы, применяемые для этой цели, должны отвечать следующим требованиям:
обеспечивать высокую степень очистки растворов;
обладать высокой механической прочностью, чтобы исключить выделение частиц и волокон фильтра в фильтрат;
иметь минимальное гидравлическое сопротивление;
быть биологически безвредным;
обладать химической стойкостью в отношении лекарственных веществ;
выдерживать термическую стерилизацию;
В зависимости от размера удаляемых веществ различают следующие виды фильтрования:
удаление грубых частиц размером более 50 мкм;
удаление тонких частиц размером от 50 до 5 мкм;
микрофильтрование от 5 до 0,02 мкм (в том числе микроорганизмы);
ультрофильтрование от 0,1 до 0,001 мкм (пирогенные вещества, коллоидные частицы и высокомолекулярные соединения);
гиперфильтрация (обратный осмос) - удаление из раствора молекул, имеющих один и тот же порядок с размером молекул растворителя, массой 500 и размерами от 0,0001 до 0,001 мкм.
В практике производства растворов для инъекций тонкое фильтрование используется с целью освобождения растворов от механических примесей, микро- и ультрофильтрование для стерилизации растворов, обратный осмос - для получения воды особой чистоты, свободной от пирогенов, органических соединений, солей.
В зависимости от цели подбираются соответствующие фильтрующие материалы, которые по природе могут быть натуральными или синтетическими, а по механизму фильтрования подразделяются на глубинные и мембранные.
Глубинные фильтры изготавливают из волокнистого или спеченного, спрессованного зернистого материала (бельтинг, шелк, марля, лавсан, капрон, стекловолокно, уголь активированный и т.д.). Задержание частиц в фильтрах этого типа происходит по всей глубине, в месте пересечения волокон механическим путем или в результате адсорбции, причем за счет адсорбции могут удерживаться частицы меньшего размера, чем размер пор фильтра.
Глубинные фильтры используют для очистки инъекционных растворов от механических загрязнений, а также для стерильной фильтрации. Недостатками этих фильтров являются возможность прохождения частиц и микроорганизмов через фильтры при изменении режима фильтрации (температура, колебания давления), прорастание микроорганизмов в глубине фильтра и попадание их в фильтрат при длительной эксплуатации, а также возможность отрыва волокон самого фильтра и загрязнение ими фильтрата. Особенно опасны в этом отношении фильтры из асбеста и стекловолокна, поэтому во многих странах мира, в том числе и в России, запрещено их использование в производстве инъекционных растворов.
МЕМБРАННЫЕ фильтры представляют собой тонкие (средняя толщина 100-150 мкм/пластины с определенным постоянным размером пор. Работают по принципу сита, задерживая на своей поверхности частицы больших размеров, чем поры фильтра.
К данному типу фильтров относятся сетчатые и ядерные мембраны. Мембранные фильтры сетчатой структуры изготавливаются из эфиров целлюлозы (ацетилцеллюлозы, а также из политетрафторэтилена (тефлона), поливинилхлорида, акрила, нейлона и других полимеров). Их получают методом спекания, отливки, растягивания или выщелачивания.
Мембранные фильтры могут быть использованы для очистки от механических примесей и микроорганизмов воды и растворов лекарственных веществ. Обычно фильтрации через мембранные фильтры предшествует предфильтрация с целью задержки крупных частиц и предотвращения быстрого забивания фильтра.
Фильтрование растворов осуществляется с использованием указанных выше материалов в установках различной конструкции, работающих при повышенном (друк-фильтры) или пониженном (нутч-фильтры) давлении.
Контроль растворов для инъекций на отсутствие механических включений проводится в соответствии с действующими инструкциями, в которых указаны методы контроля, условия и техника просмотра растворов на наличие нерастворимых загрязнений.
Контроль может осуществляться визуально или инструментальными методами (счетно-фотометрическим, микроскопическим и др.).
СТЕРИЛЬНОСТЬ
Стерильность – (STERILIS – бесплодный) - это отсутствие в объекте вегетативных и споровых форм микроорганизмов.
Стерильность достигается приготовлением инъекционных лекарственных форм в условиях асептики из лекарственных веществ и растворителей повышенной степени чистоты с последующей стерилизацией.
Стерилизация - это процесс умерщвления в объекте или удаление из него микроорганизмов всех видов, находящихся на всех стадиях развития. В ГФ ХI (т. II, с.19) включены следующие методы стерилизации:
термические - паровой и воздушный;
стерилизация фильтрованием;
химические - газовый и стерилизация растворами;
радиационный метод.
Стерилизации подвергают воздух помещений, вспомогательный материал, посуду, упаковочные средства, растворители, некоторые лекарственные вещества и конечный продукт.
Для стерилизации инъекционных лекарственных форм в условиях промышленного производства и в аптеках наиболее часто применяют термические методы стерилизации, в частности, стерилизацию насыщенным паром под давлением. Метод основан на способности водяного пара вызывать набухание и последующую коагуляцию клеточного белка, что приводит к гибели микроорганизмов всех форм, как вегетативных, так и споровых.
Стерилизацию этим методом проводят в паровых стерилизаторах в двух режимах:
1. При избыточном давлении 0,11 МПа и температуре 120°С.
2. При избыточном давлении 0,20 МПа и температуре 132°С.
Стерилизацию воды и растворов лекарственных веществ осуществляют в первом режиме, время стерилизации при этом для водных растворов составляет от 8 до 15 минут в зависимости от объема, для масел - 2 часа.
При воздушном методе стерилизации используется сухой горячий воздух, нагретый не ниже 160 градусов, чтобы обеспечить пирогенетическое разложение белка и гибель микроорганизмов. Как правило, рабочими температурами являются 180 и 200° С. Используются воздушные стерилизаторы. Метод рекомендован для стерилизации термостойких порошкообразных веществ, масел. Водные растворы лекарственных веществ этим методом не стерилизуют по ряду причин:
вследствие плохой теплопроводности воздуха не обеспечивается быстрый нагрев растворов до температуры стерилизации;
при высокой температуре может происходить разложение лекарственных веществ;
возможен разрыв флаконов при герметичной их укупорке.
Метод менее надежен, чем предыдущий и требует систематического контроля эффективности стерилизации.
Эффективность тепловой стерилизации контролируют с помощью контрольно-измерительных приборов, химических и биологических тестов.
СТЕРИЛИЗАЦИЯ ФИЛЬТРОВАНИЕМ. В последующие годы этот метод находит все более широкое распространение и является единственно приемлемым для растворов термолабильных веществ. Метод основан на механическом отделении микроорганизмов и их спор на фильтрующей перегородке.
В отличие от других способов стерилизации, при которых микроорганизмы только теряют жизнеспособность, оставаясь в стерилизуемом объекте, при стерильной фильтрации они полностью удаляются из раствора, обеспечивая ему стерильность и апирогенность.
Стерилизацию этим способом осуществляют с помощью глубинных и мембранных фильтров с диаметром пор не более 0,3 мкм (с учетом размеров микроорганизмов). Подробная характеристика указанных фильтров дана выше.
ХИМИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ СТЕРИЛИЗАЦИИ подразделяются на газовую стерилизацию и стерилизацию растворами. В качестве стерилизующего агента для газовой стерилизации используют оксид этилена или его смесь с бромистым метилом, диоксидом углерода и др.
Процесс стерилизации осуществляется в газовых стерилизаторах или микроанаэростатах.
Стерилизуемые объекты упаковывают в пакеты из полиэтилена или пергамента. Поскольку оксид этилена и бромистый метил являются токсическими веществами, то простерилизованные объекты необходимо обязательно подвергать дегазации.
Химическая стерилизация растворами осуществляется с помощью пероксида водорода или надкислот. Химические методы (газами и растворами) в настоящее время не находят применения для стерилизации инъекционных лекарственных форм, а рекомендуются для стерилизации изделий из полимерных материалов, резины, стекла, коррозионно-стойких металлов.
РАДИАЦИОННАЯ СТЕРИЛИЗАЦИЯ. Метод основан на бактерицидном действии ионизирующего излучения, источниками которого могут служить долгоживщие изотопы 60, 137. Несомненно, преимуществами метода является высокая эффективность, возможность автоматизации процесса, возможность обработки продукции в транспортной упаковке. Проводятся работы по расширению номенклатуры лекарственных средств, стерилизуемых этим методом.
Контроль на стерильность проводят в соответствии с требованиями статьи ГФ .
АПИРОГЕННОСТЬ
Апирогенность (греч. "pyr" - огонь, и "gennao" - создавать) - это отсутствие в лекарственных формах для инъекций пирогенов - веществ, вызывающих при внутрисосудистом введении лихорадочное состояние организма.
Установлено, что носителем пирогенности является эндотоксин, присутствующий в клеточной оболочке микроорганизмов, главным образом, грамотрицательных бактерий, а также грибов и вирусов. Он представляет собой сложный комплекс, наиболее активная часть которого состоит из вещества липополисахаридной природы. Пирогенную реакцию могут вызвать также некоторые химические вещества, например, продукты термоокислительной деструкции пластмасс, нуклеинат натрия и др. Но наибольшее значение имеют пирогены бактериального происхождения. Они могут быть внесены в раствор для инъекций в процессе изготовления или высвободиться в результате гибели и разрушения микроорганизмов при термической стерилизации.
Апирогенность достигается максимальным использованием асептики, а также применением апирогенных лекарственных веществ и воды для инъекций.
Освобождение воды от пирогенных веществ основано на том, что они не перегоняются с водяным паром, поэтому для получения апирогенной воды используется дистилляция с заключением заброса жидкой фазы в дистиллят.
Депирогенизация лекарственных веществ проводится различными методами с учетом их свойств, например, длительным нагреванием терсостабильных веществ при высоких температурах (180-250 0С).
Эффективным путем освобождения растворов от пирогенов является ультрафильтрация с использованием мембранных фильтров, а также адсорбция пирогенов на различных сорбентах (оксид алюминия, каолин, активированный уголь и др.).
Испытанию на пирогенность подвергают воду для инъекций, лекарственные формы для инъекций и некоторые лекарственные вещества. Определение проводят биологическим методом. Этот метод имеет ряд существенных недостатков: необходимость содержать большое количество животных в строго регламентированных условиях, значительные колебания чувствительности кроликов к пирогенам, отсутствие количественной характеристики пирогенной реакции, высокая стоимость анализа.
Поэтому разработка доступных методов обнаружения пирогенности, способных заменить биологические испытания на кроликах, является актуальной и важной задачей.
Предложен и применяется за рубежом микробиологический метод определения пирогенности, основанный на подсчете общего числа микроорганизмов в анализируемом образце до его стерилизации. Недостатком этого метода является отсутствие дифференциации граммположительных и грамотрицательных микроорганизмов, так как именно последние обуславливают пирогенность растворов.
Брутко Л.И. и Щедрина Л.Е. предлагают проводить оценку потенциальной пирогенности ряда растворов для инъекций по количеству присутствующих в них до стерилизации живых грамотрицательных (пирогенообразующих) микроорганизмов. Идентификацию пирогенообразующих микроорганизмов проводят по реакциям образования геля при их взаимодействии с 3% раствором гидроксида калия.
НЕТОКСИЧНОСТЬ
Нетоксичность. Испытание на токсичность проводят в соответствии с требованиями ГФ.
СТАБИЛЬНОСТЬ
Стабильность. В процессе стерилизации и последующего хранения инъекционных лекарственных форм возможно разложение некоторых лекарственных веществ, что вызывает необходимость их стабилизации.
Выбор стабилизатора определяется типом реакций, вызывающих разложение лекарственных веществ, наиболее часто деструкция их обусловлена реакциями гидролиза и окисления.
Гидролизу подвержены соединения различных классов, в том числе соли, эфиры, амиды и др.
Представляет интерес рассмотреть подробнее гидролиз солей, так как многие лекарственные вещества относятся к этому классу химических соединений.
В общем виде процесс гидролиза можно представить уравнением:
ВА + НОН = НА + ВОН
где: ВА - гидролизирующееся вещество;
НА и ВОН - продукты гидролиза.
На степень гидролиза солей оказывают влияние следующие факторы:
Химическая природа соли, т.е. сила образующих ее компонентов: кислот и оснований. Чем слабее диссоциируют продукты гидролиза и тем, следовательно, сильнее степень гидролиза. Гидролизу подвергаются только те соли, у которых один или оба компонента слабые. Соли, образованные сильной кислотой и сильным основанием не подвергаются гидролизу и водные растворы их имеют нейтральную реакцию среды.
Температура. Степень гидролиза растет с повышением температуры, так как гидролиз относится к эндотермическим реакциям, скорость которых увеличивается с ростом температуры.
рН. Регулируя рН растворов, можно влиять на гидролиз, направляя его в желательную сторону.
Гидролиз солей образованных сильным основанием и слабой кислотой в водной среде:
ВА + НОН = В + ОН + НА
приводит к образованию слабодиссоциируемой кислоты НА. Это влечет за собой уменьшение в растворе свободных водородных ионов, что нарушает константу равновесия диссоциации воды и ведет к накоплению избытка гидроксильных ионов, в результате чего рН раствора увеличивается.
Гидролитические процессы усиливаются в кислой среде. Для подавления гидролиза необходимо создавать слабощелочную среду путем добавления раствора гидроксида натрия (0,1 моль/л) или натрия гидрокарбоната.
Примером солей этого типа могут служить натрия нитрит, гексенал, а также двойная соль кофеина бензоата натрия, стабилизируемые 0,1 молярным раствором гидроксида натрия, натрия тиосульфат, стабилизируемый гидрокарбонатом натрия, тиопентал натрий для стабилизации которого используется карбонат натрия.
Гидролиз солей образованных слабым основанием и сильной кислотой
ВА + НОН = ВОН + Н + А
приводит к образованию слабодиссоциируемого основания ВОН. В результате в растворе накапливаются свободные ионы гидроксония (НО), что приводит к понижению рН. Прибавление к этим растворам свободной кислоты, т.е. избытка водородных ионов, подавляет гидролиз, вызывая сдвиг равновесия влево.
Гидролиз таких солей усиливается под действием щелочи стекла за счет уменьшения концентрации ионов водорода в растворе. С учетом этого необходимо подбирать материал упаковки.
Соли, образованные слабым основанием и сильной кислотой, стабилизируют добавлением раствора хлористоводородной кислоты (0,1 моль/л) - это, в основном, соли алкалоидов и органических азотистых оснований: апоморфина гидрохлорид, атропина сульфат, дибазол, новокаин, спазмолитин.
В некоторых случаях, когда основания алкалоидов являются относительно сильными или достаточно хорошо растворимыми в воде (эфедрин-основание) добавление стабилизаторов не требуется.
Кроме солей гидролизу подвергаются сложные эфиры, как в кислой так и в щелочной среде, причем щелочной гидролиз необратим, так как приводит к образованию спирта и соли кислоты /новокаин, спазмолитин, скополамин/. Для подавления гидролиза сложных эфиров, сильнее гидролизуемых в щелочной среде, необходимо создание кислой реакции среды.
Гидролизу подвергаются также сердечные гликозиды, для стабилизации их растворов применяют буферные растворы: фосфатный, ацетатный.
Изменение рН среды - не единственный способ защиты лекарственных веществ от гидролиза. В настоящее время исследуется возможность использования с этой целью ПАВ. Механизм защиты лекарственных веществ от гидролиза в присутствии ПАВ объясняется тем, что при определенной концентрации ПАВ (критической концентрации мицеллообразования) неполярные группы молекул ПАВ соединяются друг с другом с образованием мицелл, с которыми могут связываться молекулы лекарственных веществ под влиянием сил межмолекулярного притяжения или за счет комплексообразования. В результате взаимодействия лекарственных веществ и ПАВ изменяются скорости химических реакций, в том числе и гидролиза. Однако следует учитывать, что использование ПАВ может изменить скорость всасывания лекарственных веществ.
Таким образом, основными стабилизирующими факторами для растворов легкогидролизуемых лекарственных веществ являются создание оптимального значения рН, использование в качестве материала упаковки нейтрального стекла, в некоторых случаях добавление ПАВ.
Стабилизация растворов легкоокисляющихся веществ основана на знании механизма их окисления. В основе современных представлений о механизме окисления лежит перекисная теория А.Н. Баха и И.О. Энглера и теория разветвленных цепных реакций акад. Н.Н. Семенова.
Согласно теории цепных реакций, окисление развивается путем взаимодействия молекул исходных веществ со свободными радикалами, которые образуются под влиянием некоторых факторов -–световой и тепловой энергии, наличие примесей и др. Свободный радикал начинает цепь окислительных превращений. Упрощенно процесс окисления можно представить в виде последовательных этапов:
O RH RH .
RH -----> R -----> RO2 -----> ROOH -----> R ,
. .
где R - алкильный радикал; RO2- пероксидный радикал ;
RH - окисляемый продукт ; ROOH - гидропероксид.
Процесс окисления можно замедлить следующими способами:
ввести вещество, реагирующее с алкильными радикалами (хиноны, нитросоединения, молекулярный йод и др.)
ввести соединения, взаимодействующие с пероксидными радикалами (фенолы, нафтолы, ароматические амины и др.)
ввести вещества, разрушающие гидропероксиды до молекулярных продуктов, не образующих свободные радикалы (соединения, содержащие атомы серы, фосфора, азота, мышьяка).
В фармацевтической практике используются антиоксиданты, относящиеся ко второй и третьей группам. Из соединений третьей группы наиболее часто используются соли сернистой кислоты, а также органические соединения серы: натрия сульфит, натрия метабисульфит, тиомочевина, ронгалит, унитиол. Это прямые антиоксиданты, являющиеся сильными восстановителями. Применяют и другие органические вещества, содержащие альдегидные, спиртовые, фенольные группы, например, парааминофенол, кислоту аскорбиновую и др.
Особую группу веществ, замедляющих процессы окисления, составляют комплексообразователи: трилон Б, тетацин-натрий. Комплексообразователи связывают катионы металлов (железо, медь, хром), которые являются катализаторами процесса окисления на стадии распада гидропероксида. Катионы тяжелых металлов могут попасть в раствор лекарственных веществ из воды, стекла или могут присутствовать в препарате в качестве производственной примеси.
Скорость реакции окисления в значительной степени зависит от значения рН раствора, поскольку ионы гидроксила могут оказывать на нее каталитическое действие. Поэтому для замедления процессов окисления в растворы для инъекций добавляют кислоту хлороводородную или буферные смеси.
Для снижения концентрации кислорода в растворителе и над раствором воду для инъекций подвергают кипячению или насыщению углекислотой, азотом или весь процесс изготовления инъекционных растворов проводят в среде инертного газа.
Окисление веществ может быть уменьшено за счет устранения инициирующего действия света, тепла.
Таким образом, устойчивость растворов легкоокисляющихся веществ зависит от многих факторов, а их стабилизация осуществляется с помощью ряда технологических приемов:
введение антиоксидантов;
использование комплексонов;
создание оптимальных границ рН;
уменьшения содержания кислорода в растворителе и в воздухе над раствором (насыщение СО, заполнение в токе инертного газа);
использование светонепроницаемой тары для уменьшения инициирующего влияния света.
В последнее время проведен поиск новых антиоксидантов среди лекарственных веществ. Обнаружена антирадикальная активность в водных средах у анальгина, амидопирина, резорцина, сальсолина, рутина, изониазида, салюзида, этионамида.
Выявлены соединения, уменьшающие каталитическую активность ионов тяжелых металлов - фитин, кальция глицерофосфат, натрия бензоат, кислота глютаминовая, бромкамфора, терпингидрат, пармидин, хлорэтон, кофеин, теобромин, прегнин, сигетин, сергонин.
Разрушающее действие на гидроперекиси оказывают кислоты: никотиновая, аминокапроновая, ацетилсалициловая, лимонная, а также калия фталат, пиридоксина гидрохлорид, гексаметилентетрамин.
ТРЕБОВАНИЯ К ЛЕКАРСТВЕННЫМ ВЕЩЕСТВАМ И РАСТВОРИТЕЛЯМ
Для изготовления инъекционных лекарственных форм должны применяться лекарственные вещества высокой степени чистоты, отвечающие требованиям ГФ, ФС, ВФС, ГОСТ, квалификации "химически чистый" и "чистый для анализа". Однако указанная степень чистоты "хч" и "чда" гарантирует отсутствие в лекарственных веществах только химических примесей, но не микроорганизмов и продуктов их жизнедеятельности, так как они предназначены для использования в качестве реактивов и выпускаются химической промышленностью. Поэтому в большей степени отвечают требованиям чистоты лекарственные вещества квалификации "годен для инъекций", в которых наряду с химической регламентируется и микробиологическая чистота. Особенно это относится к лекарственным веществам, содержащим токсические примеси – пирогены, например, глюкозе, желатину, которые в обязательном порядке должны подвергаться дополнительной очистке и проверке на пирогенность.
В качестве растворителей в производстве инъекционных растворов используют воду для инъекций и неводные растворители.
ВОДА обладает хорошей растворяющей способностью для многих лекарственных веществ, является нейтральным, нетоксичным растворителем, не вызывает аллергию.
Воду для инъекций получают дистилляцией воды очищенной или питьевой с использованием аппаратов, в процессе работы которых предусмотрено отделение воды от паровой фазы. Процесс получения воды осуществляют в условиях асептики. Вода очищенная может быть получена различными способами: дистилляцией, обратным осмосом, ионным обменом. Чаще всего воду получают из питьевой воды, регламентированной ГОСТ 28-82 "Вода питьевая", после проведения предварительной водоподготовки. В результате водоподготовки должны быть удалены водорастворимые соли, эндотоксины, механические частицы, газы, растворенные летучие вещества.
Самым распространенным способом получения воды очищенной является дистилляция, осуществляемая в аквадистилляторах различной конструкции. К преимуществам этого метода следует отнести высокую степень очистки, надежность, возможность получения горячей воды, возможность обработка аппарата паром. Недостатком метода является высокая стоимость и неэкономичность (значительное потребление энергии и воды).
Другим возможным методом получения воды очищенной является обратный осмос, в основе которого лежит принудительный переход молекул воды из раствора (высокоминерализованная вода) через полупроницаемую мембрану под действием внешнего давления. При этом мембраны задерживают до 100% взвешенных коллоидных и растворенных веществ с относительно большой молекулярной массой (200) и 95% веществ с более низкой молекулярной массой, т.е. задерживают соли и тяжелые по своей молекулярной массе молекулы, образуемые бактериями, вирусами, пирогенами.
К недостаткам данного метода следует отнести возможность микробной контаминации, необходимость частой замены мембран (2-4 раза в год), а также невозможность получения выходящей воды в горячем состоянии. Теоретически мембраны должны задерживать микроорганизмы и пирогены всех видов. Однако проводимые исследования показывают противоречивые результаты, поэтому вода, очищенная методом обратного осмоса, в настоящее время не используется как растворитель в производстве инъекционных растворов.
Очищенную воду можно получить также ионным обменом. Преимуществом метода является его дешевизна. К недостаткам относятся низкая скорость сорбции и десорбции, необходимость частой регенерации ионообменных смол для восстановления их обменной способности, возможность микробной контаминации ионообменных смол. Поскольку метод не дает биологически чистую воду, он не может быть использован для получения воды для инъекций и рекомендуется как метод водоподготовки.
Таким образом, основным методом получения воды для инъекций в настоящее время является дистилляция.
Вода для инъекций должна выдерживать требования к воде очищенной, а также быть апирогенной.
Существенное влияние на качество воды оказывают условия ее хранения. Согласно ФС воду для инъекций следует использовать свежеполученную или хранить при температуре 5-10 0С или 80-95 0С в закрытых емкостях, изготовленных из материалов, не изменяющих свойств воды и предохраняющих от попадания микроорганизмов не более 24 часов.
Наиболее гарантированным с точки зрения микробиологической чистоты является хранение ее при высокой температуре (80-95 0С) при непрерывном движении со скоростью 1-3 м/сек.
Воду для инъекций используют в качестве растворителя при изготовлении инъекционных растворов. В том случае, когда растворы по каким-либо причинам не подвергаются последующей стерилизации, воду для инъекций предварительно стерилизуют.
НЕВОДНЫЕ РАСТВОРИТЕЛИ. С помощью неводных растворителей можно получать растворы пролонгированного действия, с длительным сроком хранения, а также растворы из веществ нерастворимых и нестабильных в воде.
К неводным растворителям предъявляют следующие требования: они не должны обладать токсичностью, местным раздражающим действием, должны быть химически совместимыми с лекарственными и вспомогательными веществами, устойчивыми при термической стерилизации, иметь низкую вязкость.
В производстве инъекционных растворов находят применение неводные растворители различные по химической природе: одноатомные спирты (этанол), многоатомные спирты (пропиленгликоль, бутиленгликоль, глицерин), амиды (метилацетамид, диметилацетамид), жирные масла (миндальное, персиковое, абрикосовое, оливковое).
ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЙ ПРОЦЕСС ПРОИЗВОДСТВА ИНЪЕКЦИОННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ В УСЛОВИЯХ АПТЕКИ
ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ОРГАНИЗАЦИИ ТЕХНОЛОГИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА
Изготовление лекарственных форм для инъекций в аптеках регламентируется рядом действующих НД: ГФ, приказами, инструкциями, методическими указаниями.
Лекарственные формы для инъекций могут изготавливать аптеки, имеющие специальное разрешение соответствующих инстанций.
В аптеках изготовление лекарственных форм в условиях асептики осуществляют в соответствии с санитарными требованиями, изложенными в приказе МЗ и методических указаниях по изготовлению стерильных растворов в аптеках в специально оборудованном асептическом боксе. Пол, стены и потолки всех помещений асептического блока должны быть отделаны материалом, позволяющим проводить влажную уборку с применением дезинфицирующих средств. В помещениях оборудуют приточно-вытяжную вентиляцию, устанавливают бактерицидные облучатели для стерилизации воздуха и оборудования.
Основным недостатком обычных систем очистки воздуха является то, что при их работе в помещении создается высокотурбулентный поток с интенсивным перемешиванием слоев фильтрованного и загрязненного воздуха. При этом не достигается очистка воздуха от загрязнений, возникающих в процессе деятельности человека. Создается лишь избыточное давление, исключающее поступление загрязненного воздуха через щели, окна и двери.
В связи с этим в последнее время на фармацевтических предприятиях и аптеках рекомендуется использовать устройства (боксы, шкафы, камеры) с ламинарным потоком очищенного стерильного воздуха. Ламинарный – это однонаправленный поток, в котором вся масса воздуха движется с одинаковой скоростью.
В выпускаемых установках ламинарный поток воздуха может иметь горизонтальное или вертикальное направление.
Использовать устройства с ламинарным потоком воздуха рекомендуется
на заключительном этапе технологического процесса – розливе фильтруемого раствора в конечную упаковку.
При работе с ламинарным устройством следует помнить, что оно не является средством стерилизации, а лишь создает и поддерживает пространство, свободное от микробной контаминации и взвешенных частиц.
Создание асептических условий предполагает использование стерильного вспомогательного материала, средств упаковки и укупорки, а также лекарственных и вспомогательных (стабилизаторы, растворители) веществ, если они могут быть простерилизованы. Кроме того, лица, работающие в асептическом блоке, должны соблюдать правила личной гигиены, работать в специальной одежде, особое значение придается обработке рук.
Не разрешается готовить инъекционные лекарственные формы при отсутствии методик их полного химического анализа, данных о химической совместимости ингредиентов, режиме стерилизации, технологии изготовления.
СТАДИИ ТЕХНОЛОГИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА ПРОИЗВОДСТВА ИНЪЕКЦИОННЫХ РАСТВОРОВ, ИХ ХАРАКТЕРИСТИКА
Технологический процесс производства инъекционных растворов в условиях аптеки складывается из следующих стадий:
Подготовительные работы.
Изготовление раствора.
Фильтрование и фасовка.
Стерилизация.
Стандартизация.
Оформление.
1. На подготовительной стадии, во-первых, проводится работы по созданию условий асептики, которые включают подготовку помещения, персонала, вспомогательных материалов, оборудования, тароупаковочных средств в соответствии с требованиями действующей НД.
Во-вторых, проводится подготовка лекарственных веществ, растворителей, приготовление стабилизаторов.
Для получения апирогенной воды могут использоваться аквадистилляторы различной конструкции, например, АА-1, АА-10, АЭВС-4, АЭВС-25, АЭВС-60.
На подготовительной стадии проводятся также расчеты. В отличие от других лекарственных форм практически для всех инъекционных растворов регламентированы составы, а также способы обеспечения их стерильности и стабильности.
2. На стадии изготовления раствора проводят отвешивание, отмеривание, а также осуществляют химический контроль раствора. Инъекционные растворы готовят массо-объемным способом в мерной посуде или объем растворителя определяют расчетным путем. Если необходимо, то добавляют стабилизатор, до растворения лекарственного вещества. Затем проводится полный химический контроль
3. Фильтрование и розлив. Для фильтрования растворов используют разрешенные к применению фильтрующие материалы. Фильтрование больших объемов растворов осуществляют с использованием фильтровальных установок стационарного или карусельного типа, аппаратов для фильтрования и розлива жидкостей УФЖ-1, УФЖ-2, работающих при пониженном давлении. Для фасовки инъекционных растворов используют флаконы из нейтрального стекла НС-1, НС-2, для укупорки - пробки специальных сортов резины: силиконовые (ИР-21), из натурального каучука (25 П), бутилового каучука (ИР-119, ИР-119А, 52-369, 52-3691/1, 52-369/П).
После фасовки проводится первичный контроль растворов на отсутствие механических включений, визуально. Контролю подвергается каждый флакон. При обнаружении механических включений раствор перефильтровывают. После проверки на чистоту флаконы, укупоренные резиновыми пробками, обкатывают металлическими колпачками с помощью специальных устройств (например, полуавтомата ЗП-1) и маркируют. Маркировка осуществляется с помощью жетонов, либо название раствора и его концентрация отштамповываются на металлическом колпачке или наносятся несмывающейся краской. Укупорка "под обвязку" допускается в крайнем случае.
4. Стерилизация. Для стерилизации водных растворов лекарственных веществ и воды в аптечных условиях наиболее часто используют один из термических методов - стерилизацию насыщенным паром при 120 0С и давлении 0,11 МПа с использованием паровых стерилизаторов: вертикальных (ВК-15, ВК-30) и горизонтальных (ГК-100, ГП-280, ГП-400, ГПД-280 и др.) Время стерилизации в зависимости от объема раствора составляет 8-15 мин. Стерилизация растворов более 1 л запрещается. Стерилизация текучим паром при температуре 100 0С допускается лишь в тех случаях, когда этот метод является единственно возможным для данного раствора.
Растворы термолабильных веществ, не выдерживающих тепловую стерилизацию, изготовляют асептически на стерильной воде для инъекций. Целесообразно с целью стерилизации таких растворов использовать стерильную фильтрацию.
После стерилизации проводят вторичный контроль на отсутствие механических включений, качество укупорки флаконов, физико-химический и полный химический контроль.
Повторная стерилизация растворов для инъекций не допускается.
Выборочно инъекционные лекарственные формы и вода для инъекций проверяются на стерильность и на апирогенность.
5. Стандартизация. После стерилизации проводится повторный контроль на отсутствие видимых механических включений, прозрачность, цветность, а также полный химический анализ.
6. Оформление. Оформляют инъекционные лекарственные формы по индивидуальным рецептам, этикеткой белого цвета с синей сигнальной полосой и обязательным указанием наименования раствора, его концентрации, условий и срока хранения.
Сроки хранения инъекционных лекарственных форм определяют действующими НД.
№154 постановление