Коллоидные растворы в фармации

Коллоидные растворы представляют собой дисперсные системы, широко используемые в лекарственных формах, и регулируются Государственной фармакопеей Республики Беларусь (ГФ РБ II). Актуальная версия ГФ РБ II (том 1 введен в 2013 г., том 2 — в 2016 г., с дополнениями до 2022 г.) определяет их как коллоидные дисперсии с частицами размером от 1 до 500 нм.

Определение и свойства

Коллоидная дисперсия — система, где частицы коллоидного размера (1–500 нм) твердой, жидкой или газообразной природы диспергированы в непрерывной фазе. В фармации такие растворы обладают уникальными свойствами: оптическими эффектами (тиндальтизация, броуновское движение), повышенной вязкостью и способностью к стабилизации или коагуляции

Они устойчивы благодаря гидратации частиц или наличию стабилизаторов, но чувствительны к электролитам и pH.

Классификация

• По дисперсионной фазе: лиофильные (золи желатины, крахмала) и лиофобные (металлические золи, как колларгол).
• По типу: истинные растворы переходят в коллоидные при набухании полимеров; примеры — растворы протаргола, колларгола.
• По применению: для наружного (антисептики), внутреннего и инъекционного введения.

Тип	Примеры из ГФ РБ	Свойства
Лиофильные	Желатиновый золь	Высокая стабильность, гидрофильны
Лиофобные	Колларгол, протаргол	Требуют стабилизаторов, коагулируют солями

Технология приготовления

Приготовление включает набухание вещества в растворителе с контролем температуры и времени для полной гидратации. Для коллоидных растворов (колларгол, протаргол, ихтиол) применяют фильтрацию через обеззоленные бумажные или стеклянные фильтры.

Этапы:

• Взвешивание и набухание субстанции.
• Растворение с перемешиванием или нагревом.
• Фильтрация и фасовка в стерильные контейнеры

Соблюдают ГФ РБ требования к чистоте и микробиологии.

Контроль качества по ГФ РБ

ГФ РБ II требует проверки подлинности, чистоты, содержания активного вещества и микробиологической чистоты. Испытания включают визуальный осмотр (отсутствие осадка), определение размера частиц и тиндаля

• pH, вязкость, осмолярность — по общим фармакопейным статьям (ОФС).
• Стерильность для инъекционных форм.

Примеры из практики

Протаргол (2–10%) — антисептик для слизистых, готовят тритурацией с стабилизаторами. Колларгол — серебряный золь для офтальмологии, фильтруют для удаления агломератов.

В аптеке используют дистиллированную воду Р, хранят в темных флаконах при t < 25°C.

Хранение и применение

Хранить в воздухонепроницаемых контейнерх защищенных от света, при t не выше 25°C (если не указано иное). Срок годности — по частным статьям ГФ РБ, обычно 10–30 суток в аптечных условиях.

Применяют как антисептики, обволакивающие, плазмозаменители (декстран).

Протаргол и колларгол — коллоидные растворы серебра, используемые как антисептики в аптечной практике, с технологией приготовления, ориентированной на предотвращение агломерации частиц.

Технология протаргола

Протаргол (белково-серебряный комплекс, 2–10%) готовят без взбалтывания, чтобы избежать пены и комков.

• Насыпают порошок тонким слоем на поверхность воды в выпарительной чашке или флаконе, оставляют для набухания и самопроизвольного растворения (15–30 мин).
• При наличии глицерина сначала растирают протаргол с ним в ступке, затем добавляют воду.
• Фильтруют через стеклянный фильтр №1–2 или беззольную бумагу (избегать обычной бумаги из-за риска ожогов).

Готовый раствор прозрачный, слегка опалесцирующий.

Технология колларгола

Колларгол (серебряный золь, до 2%) требует измельчения для ускорения набухания из-за крупнокристаллического порошка.

• Концентрация ≤1%: В флаконе или подставке высыпают порошок в воду, встряхивают до растворения.
• Концентрация >1%: В ступке растирают с малым количеством воды (равным массе ЛВ) на 2–3 мин для набухания, затем разбавляют остальной водой.
• Процеживают через рыхлую вату или стеклянный фильтр при необходимости.

Можно добавлять глицерин для стабилизации.

Общие правила

Параметр	Протаргол	Колларгол
Растворение	Без взбалтывания, набухание	С растиранием при >1%
Фильтрация	Стеклянная, обязательна	Опционально, вата/стекло ​
Вода	Очищенная, комнатной t°	Очищенная

Хранят в темных флаконах, срок годности 10 суток. Контроль: отсутствие осадка, механических включений, соответствие концентрации.

Коллоидные растворы представляют собой ультрамикрогетерогенную систему, в которой структурной единицей является комплекс молекул, атомов и ионов, называемых мицеллами. Мицелла является частицей дисперстной фазы, окруженная двойным электрическим слоем. Размер мицелл находится в пределах от 1 до 100 нм.

Строение мицеллы.

Ядро мицеллы образуется вследствие скопления отдельных молекул гидрофобного вещества (AgI). Двойной слой ионов, которые окружают ядро (адсорбционный и диффузный) возникает в результате адсорбции ионов или вследствие диссоциации поверхностно размещенных молекул ядра под влиянием внешней среды.

Свойства коллоидных растворов.

- элементарные структурные единицы – мицеллы, которые находятся в хаотическом движении;

- характерно броуновское движение;

- в связи с большим размером частиц: малая диффузионная способность (проходят через обычные фильтры, но не проходят через полупроницаемые); низкое осмотическое давление (коллоидные частицы больше молекул, число частиц в единице объема коллоидного раствора в десятки раз меньше числа молекул); малая способность к диализу;

- способность рассевать свет во все стороны при рассматривании растворов в отраженном свете - опалесцирующие или мутные растворы ( свет не проходит через частицы и рассевается);

- не обладают обратимостью;

- термодинамически неустойчивы: в них самопроизвольно происходит коагуляция (слипание частиц и образование более крупного комплекса) и оседание под действием собственного веса, т.е. седиментационно устойчивые системы (седиментация - процесс оседания частиц под действием силы тяжести оседанию частиц). Т.е. частицы имеющие заряд адсорбируют на своей поверхности противоположно заряженные ионы электролита, при этом резко снижается заряд частицы и происходит разрушение сольватной оболочки;

- процеживают сквозь вату или марлю или используют стеклянные фильтры (фильтровать через обычную фильтровальную бумагу нельзя, т.к. бумага при смачивании заряжает противоположным по знаку зарядом и будет адсорбировать коллоидные частицы. Кроме, необеззоленная бумага содержит примеси солей, обуславливающие коагуляцию.

Характеристика защищенных коллоидов.

Коллоидные растворы называют золями. Прибавление высокомолекулярного вещества к золю гидрофобного коллоида повышает устойчивость. Сущность этого явления, называемого коллоидной защитой, заключается в адсорбции ВМС коллоидной частицей, в результате чего эта частица окружается гидратной оболочкой, препятствующей слипанию с другими частицами.

Практическое применение в фармации нашли препараты защищенных коллоидов

Свойства препаратов защищенных коллоидов	Препарат	Поверхностно-активные вещества для защиты коллоида
Зеленовато-черные пластинки с металлическим блеском, содержит 70% оксида серебра	Колларгол Collargolum ( список Б)	Натриевые соли лизальбиновой и протальбиновой кислот (продукты щелочного гидролиза белка)(30%)
Аморфный порошок коричнево- желтого цвета, без запаха, слабо горького и слегка вяжущего вкуса, содержит 7-8% серебра оксида.	Протаргол Protargolm	Альбуминаты натрия (продукты щелочного гидролиза белка) около 92%.
Почти черная или бурая сиропообразная жидкость своеобразного резкого запаха и вкуса, медленно растворимая в воде и глицерине. Продукт перегонки бутаминозных сланцев.	Ихтиол Ichthyolum	Аммониваевая соль сульфокислот сланцевого масла

Защищенные коллоидные препараты не проходят через физиологические мембраны, поэтому они проявляют только местное действие.

Факторы, вызывающие нарушение устойчивости растворов защищенных коллоидов.

Изменение температуры
Механическое воздействие (длительное взбалтывание)		Коагуляция - ( необратимый процесс) - процесс укрупнения частиц дисперсной фазы за счет их слипания друг с другом с образованием хлопьев, выпадающих в осадок.
Введение электролитов (вызывают нейтрализацию заряда)
Различные виды излучения (свет)

Технология приготовления растворов защищенных коллоидов.

Rp.:Sol. Protargoli 2%- 100 мл

Da. Signa: Для промывания полости носа.

- Раствор протаргола при изготовлении не рекомендуется взбалтывать, т.к. порошок слипается в комки (всплывают на поверхность) с образованием пены, которая обволакивает частицы протаргола и замедляет его пептизацию.

- Стадии растворения предшествует стадия набухания.

- Если в состав раствора , кроме воды, прописан глицерин, то протаргол сначала растирают в ступке с глицерином и после его набухания постепенно добавляют воду.

- Из-за наличия оксида серебра протаргол является окислителем и разрушает соли алкалоидов и органических оснований с выделением свободных оснований.

- При действии света окись серебра в растворе разрушается, окисляя защитный коллоид и превращаясь в металлическое серебро, поэтому растворы протаргола быстро темнеют на свету. С течением времени вследствие постепенной коагуляции ( старения) фармакологическая активность раствора падает, поэтому данные растворы не готовят в запас. Хранят растворы в склянках темного стекла в защищенном от света месте.

В широкогорлую подставку ( фарфоровую чашечку) отмеривают рассчитанное количество воды. Отвешивают на старированных кружочках пергаментной бумаги протаргол и насыпают тонким слоем на поверхность воды и оставляют в темном месте для растворения на 20 минут. Препарат набухает, и частички протаргола, постепенно растворяясь, опускаются на дно подставки, давая доступ следующим порциям воды к препарату. Полученный раствор процеживаем через ватный тампон во флакон для отпуска темного стекла.

Этикетка основная « наружное», дополнительные: « сохранять в прохладном месте» , « перед употреблением взбалтывать». Выписываем ППК.

Протаргол (Protargolum) – серебра протеинат

Фармакологические свойства

Протаргол относится к группе защищённых коллоидов — ультрагетерогенных дисперсных систем с размером частиц от 0,001 до 1 мкм . При местном применении протеинат серебра диссоциирует с образованием ионов серебра, которые оказывают:

• Антисептическое действие – ионы серебра нарушают репликацию ДНК бактерий, подавляя размножение грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов (стафилококки, стрептококки, синегнойная палочка, кандида и др.) ;

• Вяжущее действие – на повреждённой слизистой оболочке ионы серебра осаждают белки, образуя защитную плёнку;

• Противовоспалительное действие – защитная плёнка способствует уменьшению чувствительности нервных окончаний и сужению кровеносных сосудов, что приводит к уменьшению отёка и торможению воспалительных реакций .

Важно: Протаргол не является антибиотиком, поэтому после его применения не развивается дисбактериоз . При этом препарат не эффективен против вирусных инфекций .

Применение в экстемпоральном изготовлении

В аптечной практике протаргол используется преимущественно в виде 2% водного раствора для местного применения .

Технология приготовления 2% раствора протаргола:

• Растворение протаргола проводят в воде очищенной при комнатной температуре.

• Порошок осторожно насыпают на поверхность воды и оставляют для набухания, затем перемешивают до полного растворения (без нагревания).

• Не допускается использование в качестве растворителя растворов, содержащих ионы хлора (например, 0,9% раствор натрия хлорида) .

Дозировка и оформление:

• Раствор отпускают во флаконах тёмного стекла с крышкой-пипеткой .

• Срок годности готового раствора: 30 суток при хранении в холодильнике (температура 2–8°С) .

• Условия хранения: в защищённом от света месте, при температуре не выше 25°С .

Противопоказания к применению:

• Повышенная чувствительность к компонентам;

• атрофический ринит;

• беременность и период грудного вскармливания;

• детский возраст до 3 лет .

Примечание: При длительном бесконтрольном применении возможно развитие аргирии — необратимого отложения серебра в тканях с окрашиванием кожи в серо-синий цвет .

Rp.: Sol. Collargoli 2%- 200 мл

Da. Signa: Для спринцевания

- При прописывания колларгола в концентрации до 1% его растворы готовят в подставке или флаконе для отпуска, растворяя препарат в воде очищенной при встряхивании.

- При прописывания колларгола в концентрации более 1% его растворы готовят в ступке, растирая колларгол с водой очищенной.

- Растворы колларгола легко коагулируют под действием кислот, щелочей и солей тяжелых металлов.

- Длительно хранившиеся препараты плохо пептизируются в воде и обычно не полностью, образуя мутные растворы. Готовят растворы по мере надобности.

- Хранят растворы в склянках темного стекла в защищенном от света месте.

В широкогорлую подставку отмеривают рассчитанное количество воды. Отвешивают в ступку колларгол, добавляют небольшое количество воды очищенной и оставляют на 2-3 минуты для набухания, растирают, а затем по немногу при смешивании добавляют оставшееся количество воды. Полученный раствор процеживаем через рыхлый ватный тампон, заранее промытый горячей водой, во флакон для отпуска темного стекла.

Этикетка основная « наружное», дополнительные: « сохранять в прохладном месте», « перед употреблением взбалтывать». Выписываем ППК.

Колларгол (Collargolum) – коллоидное серебро

Фармакологические свойства

Колларгол представляет собой высокодисперсное коллоидное серебро, содержащее около 70% серебра . В отличие от протаргола, который является протеинатом серебра (соединение с белком), колларгол — это чистые коллоидные частицы металлического серебра. Обладает аналогичными свойствами:

• антисептическое и бактерицидное действие;

• противовоспалительный эффект;

• вяжущее действие (уменьшает образование слизи) .

Применение в экстемпоральном изготовлении

В аптечной практике колларгол применяют в виде водных растворов для наружного использования.

Технология приготовления:

• Растворение проводят в воде очищенной при комнатной температуре, недопустимо нагревание и использование солей-коагулянтов в качестве растворителей .

• При растворении образуется коллоидный раствор, требующий защиты от света.

• Применяют в виде растворов, а также в составе мазей.

Показания к применению:

• Лечение гнойных ран;

• конъюнктивиты, блефариты;

• риниты (в т.ч. у детей), аденоиды;

• воспаления мочевого пузыря (циститы);

• воспаления лимфатических узлов .

Отличие от протаргола: колларгол содержит более высокую концентрацию серебра, но его растворы менее стабильны, чем растворы защищённых коллоидов .

Rp.: Sol. Ichthyoli 2%- 100 мл

Glycerini 10.0

Misce. Da. Signa: Для тампонов.

- Вследствие значительной вязкости препарата растворение происходит сравнительно медленно.

- Коагуляцию раствора вызывают соли тяжелых металлов, щелочноземельных металлов, кислоты, электролиты.

В тарированную подставку отвешивают 10,0 глицерина и туда же отмеривают рассчитанное количество воды очищенной, взбалтывают для однородности. В ступку или в тарированную фарфоровую чашку отвешивают 2,0 ихтиола , добавляют по частям раствор из подставки и растирают с помощью пестика до полного растворения. Полученный раствор процеживают во флакон для отпуска. Фарфоровую чашку ополаскивают остатком водно-глицеринового раствора и также процеживают во флакон для отпуска.

Этикетка основная « наружное», дополнительные: « сохранять в прохладном месте», « перед употреблением взбалтывать». Выписываем ППК.

Ихтиол (Ichthyolum, ихтаммол)

Фармакологические свойства

Ихтиол (ихтаммол) — продукт переработки сланцевых пород, содержащий серу. Обладает комплексным действием:

• Противовоспалительное действие – связано с ингибированием высвобождения медиаторов воспаления ;

• Местноанестезирующее действие – уменьшает чувствительность нервных окончаний;

• Антисептическое действие – подавляет рост патогенных микроорганизмов.

При ректальном введении ихтиол оказывает рефлекторное действие: раздражая слизистую оболочку прямой кишки, усиливает кровообращение в органах малого таза, улучшает обмен веществ, что способствует устранению воспалительных процессов .

Применение в экстемпоральном изготовлении

Ихтиол в аптечной практике применяется в нескольких лекарственных формах:

1. Мазь ихтиоловая (10% и 20%)

• Используется для наружного применения при воспалительных заболеваниях кожи, фурункулах, рожистых воспалениях.

• Обладает кератопластическим и рассасывающим действием.

2. Суппозитории ректальные (200 мг)

• Применяются в комплексной терапии:

  • в гинекологии: сальпингоофорит, эндометрит;

  • в урологии: хронический неспецифический простатит .

Технология изготовления:

• Мазь ихтиоловую готовят на вазелине или другой гидрофобной основе ( при изготовлении комбинированных мазей необходимо учитывать несовместимость с солями тяжёлых металлов и йодом).

• Суппозитории изготавливают на жировой основе (твердый жир, витепсол) методом выливания .

Противопоказания и взаимодействия:

• Повышенная чувствительность к компонентам;

• детский возраст до 18 лет (для ректальных суппозиториев);

• Несовместим с растворами солей йода, алкалоидами, солями тяжёлых металлов, оксидом цинка .

Условия хранения:

• В защищённом от света месте;

• при температуре не выше 15°С (для суппозиториев и мази);

• срок годности — 2 года

Растворы полуколлоидов.

Растворы полуколлоидов – это такие системы, которые при определенных условиях являются истинными растворами, а при смене концентрации дисперсной фазы становятся золями в коллоидном состоянии. К ним относят: растворы танинов, мыл, некоторых органических оснований ( этакридина лактат).

Приготовление растворов полуколлоидов проводят по общим правилам приготовления растворов.

Оценка качества и хранение растворов защищенных коллоидов.

1. Контроль качества растворов осуществляют согласно: ГФ, действующей НД, инструкций и приказов.

2. Проверка качества включает все виды внутриаптечного контроля:

- письменный;

- опросный;

- органолептический ( цвет, запах, однородность, отсутствие механических включений);

- физический (общий объем, который не должен превышать норм допустимых отклонений)

- химический ( выборочно);

- контроль при отпуске.

3. Хранение растворов зависит от свойств лекарственных веществ, входящих в остав прописи. Если нет особых указаний, экстемпоральные растворы защищенных коллоидов хранят в прохладном, защищенном от света месте в течение 10 дней.

4. Растворы отпускаются во флаконе для отпуска оранжевого стекла с дополнительными этикетками:« Хранить в прохладном защищенном от света месте», « Перед употреблением взбалтывать».

Совершенствование растворов защищенных коллоидов.

- Повышение химической, физической и микробиологической стабильности.

- Совершенствование упаковки.

- Совершенствование существующих и разработка объективных методов оценки качества.

- Расширение ассортимента защищенных коллоидов для применения в фармации.

Принципиальное различие между коллоидными

растворами (золями) и растворами высокомолекулярных соединений (ВМС)

В контексте аптечного изготовления (экстемпоральная рецептура) принципиальное различие между коллоидными растворами (золями) и растворами высокомолекулярных соединений (ВМС) заключается в их термодинамической устойчивости и, как следствие, в технологии приготовления, фильтрации и условиях хранения.

Вот подробное сравнение по ключевым критериям, важным для провизора-технолога:

1. Термодинамическая природа и обратимость

· Коллоидные растворы (Золи):

· Это гетерогенные системы. Частицы дисперсной фазы (размер 1–100 нм) состоят из множества молекул (например, колларгол, протаргол, ихтиол).

· Они термодинамически неустойчивы. С течением времени частицы могут укрупняться (коагуляция), что приводит к выпадению осадка. Коагуляция может быть необратимой (например, при кипячении или добавлении электролитов).

· Аналогия: Взвесь мельчайших твердых частичек в воде.

· Растворы ВМС:

· Это гомогенные (истинные) растворы. Вещество находится в виде отдельных макромолекул (размер также в коллоидных пределах, но это одна молекула-гигант).

· Они термодинамически равновесны и устойчивы. Если не нарушены условия растворимости (pH, отсутствие высаливателей), они не «стареют» и не коагулируют самопроизвольно.

· Аналогия: Сахар или желатин, растворенные в воде.

2. Технология изготовления в аптеке

Это самое важное практическое отличие.

· Коллоидные растворы:

· Готовят часто в концентрации по массе (массо-объемным способом или по массе).

· Особенность: Большинство коллоидов (препараты серебра: протаргол, колларгол) не растворяются, а пептизируются. Их нельзя просто залить водой и взболтать — образуются комки («слизни»), которые медленно растворяются снаружи.

· Правильный метод: Наливают воду в подставку, высыпают порошок на поверхность воды тонким слоем и оставляют в покое (или слегка взбалтывают). Происходит самопроизвольное диспергирование (набухание и переход в коллоидное состояние).

· Растворы ВМС:

· Готовят массо-объемным способом (как и обычные растворы).

· Особенность: Многие ВМС (например, пепсин, желатин, крахмал) требуют стадии набухания. Сначала заливают водой (часто холодной для набухания), а потом нагревают или доводят до растворения. Но этот процесс именно растворения, а не пептизации.

3. Фильтрация (Критический этап)

· Коллоидные растворы:

· Не фильтруют через бумагу или плотные фильтры! Бумага (целлюлоза) обладает адсорбционными свойствами и задерживает коллоидные частицы серебра или ихтиола. Раствор пройдет обесцвеченным и с уменьшенной концентрацией.

· Метод очистки: При необходимости фильтруют через стеклянные фильтры (№1 или №2) или процеживают через несколько слоев марли (если нет механических включений).

· Растворы ВМС:

· Фильтруют через обычный бумажный фильтр или через марлю. Вязкость может быть высокой, но макромолекулы проходят через поры бумаги беспрепятственно.

4. Поведение при хранении (Явления)

· Коллоидные растворы:

· Коагуляция: Мутнеют, дают осадок. Это брак. Для защиты добавляют стабилизаторы (например, белки, желатозу). В аптеке их отпускают в склянках с притертой пробкой и часто указывают «Перед употреблением взбалтывать» (если это суспензия или допускается легкий осадок, но для истинных золей осадок — порок).

· Растворы ВМС:

· «Старение» (физико-химический процесс): изменение структуры макромолекул.

· Застудневание: При понижении температуры многие ВМС (растворы желатина, агар-агара) переходят в студень (гель). Это обратимый процесс (при нагревании снова текут).

· Высаливание: При добавлении больших количеств электролитов — потеря растворимости.

5. Примеры в аптечной рецептуре

· Коллоидные растворы:

· Sol. Collargoli 2% (Колларгол — препарат серебра, защитный коллоид — белок).

· Sol. Protargoli 1-2% (Протаргол).

· Sol. Ichthyoli (Ихтиол — продукт переработки сланцев, содержит сульфокислоты).

· Растворы ВМС:

· Sol. Gelatinae (Желатин).

· Sol. Pepsini (Пепсин — для улучшения растворения его сначала растирают с водой или кислотой).

· Sol. Methylcellulosae (Метилцеллюлоза).

· Muсilago Amyli (Слизь крахмала — хотя по сути это процесс клейстеризации, относящийся к ВМС).

Видео