Антигипертензивные лекарственные средства

Антигипертензивные средства

Артериальная гипертензия – одно из наиболее распространенных сердечно-
сосудистых заболеваний. Частота артериальной гипертензии среди населения
составляет 10-20%. Эта болезнь рассматривается как один из основных факторов
риска развития инсульта, инфаркта миокарда, внезапной смерти.

Всемирная организация здравоохранения предложила считать гипертензией
состояние, когда величина артериального давления составляет 140/90 мм рт.ст. и
выше. Различают первичную артериальную (эссенциальную) гипертензию, или
гипертоническую болезнь, а также вторичные (симптоматические) гипертензии,
которые возникают при заболеваниях почек, нервной системы, инфекциях,
патологии эндокринных желез и др.).

Уровень артериального давления зависит от многих факторов, среди которых
можно выделить три основных.
Сердечный выброс — определяется силой и частотой сокращений сердца.
Общее периферическое сопротивление — определяется тонусом гладких мышц
сосудов.

Объем циркулирующей крови - увеличивается при задержке в организме
жидкости.

В регуляции уровня артериального давления принимают участие ЦНС и в
первую очередь ее симпатический отдел, ренин-ангиотензин-альдостероновая
система, сердечно-сосудистая система и почки, обеспечивающие сохранение на
определенном уровне объема внутрисосудистой жидкости. Нарушения в
указанных звеньях регуляции могут вызвать изменения уровня артериального
давления.

Основными факторами риска возникновения артериальной гипертензии
являются: психо-эмоциональные нагрузки, наследственность, увеличение массы
тела, атеросклероз, курение, избыточное употребление соли, белков, алкоголя,
гиподинамия, гуморальные нарушения. Цель специфической гипотензивной
терапии артериальной гипертензии – снизить артериальное давление до
нормального или близкого к нему уровня и длительно его поддерживать.

Антигипертензивные средства оказывают влияние на различные этапы развития
артериальной гипертензии и представлены следующими основными группами:
1) средства, уменьшающие объем циркулирующей крови (диуретики);
2) средства, угнетающие симпатическую нервную систему;
3) средства, влияющие на активность ренин-ангиотензиновой системы;
4) средства, расслабляющие гладкую мускулатуру сосудов (вазодилататоры,
спазмолитики миотропного действия).

Средства, уменьшающие объем циркулирующей крови

При гипертонической болезни нарушается водно-солевой обмен в организме,
в частности повышается концентрация натрия в сосудистых стенках, что
приводит к повышению тонуса гладких мышц сосудов. Кроме того, задержка
натрия увеличивает содержание воды в организме и объем циркулирующей
крови, что способствует повышению артериального давления. Поэтому в лечении
артериальной гипертензии широко используются мочегонные средства
(диуретики), способствующие выделению из организма воды, ионов натрия и
хлора. Чаще всего при высоком артериальном давлении используют тиазидные и
тиазидоподобные диуретики: Гидрохлортиазид, Индапамид, Торасемид.

Применяют также антагонист альдостерона Спиронолактон (верошпирон),
который в отличие от тиазидных, тиазидоподобных и петлевых диуретиков не
вызывает гипокалиемии (может вызвать гиперкалиемию). Для быстрого снижения
артериального давления применяют Фуросемид (см. «Мочегонные средства»).
Диуретики оказывают гипотензивное действие, т.к. выводят ионы натрия,
усиливают эффект других гипотензивных средств. Их применяют утром натощак
1 раз день или через день, а также часто вместе с другими антигипертензивными
средствами в виде комбинированных таблеток.

Симпатоплегические средства

Снижение артериального давления можно вызвать путем угнетения центров
симпатической нервной системы или блокады периферической симпатической
иннервации, поэтому нейротропные гипотензивные средства делят на средства
центрального и периферического действия (рис.1).

Средства, угнетающие периферическую симпатическую иннервацию

-адреноблокаторы.Механизм антигипертензивного действия -
адреноблокаторов заключается в уменьшении сердечного выброса, торможении
секреции ренина. В последние годы предпочитают ЛС, избирательно
блокирующие  1 -адренорецепторы (бисопролол, метопролол, атенолол,
небиволол). Они обладают более сильным действием на сердце и секрецию
ренина, но кардиоселективность уменьшается с повышением дозы этих ЛС. -
адреноблокаторы являются лекарственными средствами выбора при сочетании
артериальной гипертензии со стенокардией, тахикардией.
 - адреноблокаторы.Для лечения гипертензии в основном используется
селективныеα 1 -адреноблокаторы: Доксазозин (кардура), Теразозин (сетегис,
сетазин), Тамсулозин (омник, омикс). Кроме того, эти лекарственные средства
оказывают прямое расслабляющее действие на гладкие мышечные волокна
сосудов.
Иногда может наблюдаться «эффект первой дозы» – резкая гипотензия,
головная боль, головокружение, слабость, сердцебиение. Для предупреждения
этого ЛС вначале следует назначать в небольшой дозе и после еды. α-
Адреноблокаторы являются средствами выбора при АГ в сочетании с
гипертрофией предстательной железы.
,  - адреноблокаторы.В результате блокады β-адренорецепторов сердца
снижается сердечный выброс. Блокада α-адренорецепторов уменьшает тонус
периферических сосудов, что приводит к снижению артериального давления без
рефлекторного повышения частоты сердечных сокращений.
Карведилол, кроме того, оказывает антиоксидантное действие и благоприятно
влияет на уровень атерогенных липопротеинов плазмы крови. Применяют для
лечения артериальной гипертензии.

Рис.1. Мишени действия гипотензивных ЛС

Ганглиоблокаторы. Бензогексоний не обладает избирательным влиянием на симпатические ганглии, а блокирует одновременно и парасимпатические, что проявляется рядом неблагоприятных побочных эффектов (см. «Холиноблокирующие средства»). В основном применяется при гипертонических кризах.
Симпатолитики. Резерпин приводит к снижению функции симпатического отдела нервной системы и относительному преобладанию функции парасимпатического отдела (см «Адреноблокирующие средства»). Снижает артериальное давление и периферическое сопротивление сосудов, вызывает брадикардию. Чаще для лечения артериальной гипертензии используется в составе комбинированных ЛС: «Адельфан», «Трирезид-К» и др., входит в состав таблеток Раунатин, получаемых их корней раувольфии змеиной. В настоящее время считаются малоэффективными средствами.

Средства, ослабляющие центральную симпатическую иннервацию

Клонидин (клофелин) является стимулятором 2-рецепторов в ЦНС, и его гипотензивный эффект обусловлен торможением симпатических импульсов из сосудодвигательного центра через тормозной интернейрон (рис.2). При этом снижается артериальное давление, урежается частота сердечных сокращений, снижается сердечный выброс и понижается общее периферическое сопротивление. При внутривенном введении может проявляться периферическое -адреномиметическое действие клонидина в виде кратковременного повышения артериального давления. Отмечается седативный эффект в связи с его влиянием на ретикулярную формацию головного мозга. ЛС уменьшает активность ренина плазмы, задерживает экскрецию натрия и воды. Продолжительность гипотензивного эффекта от 4 до 24 часов.


Рис.2. Механизм действия гипотензивных средств центрального действия

Применяют при гипертонической болезни, симптоматической артериальной гипертензии, для купирования гипертонических кризов в таблетках под язык или в растворе в вену, в виде глазных капель для лечения глаукомы. В настоящее время рекомендуется в основном для купирования кризов.
Нежелательные побочные эффекты: сонливость, сухость во рту, вялость, депрессия, запор, головокружение, эйфория, сыпь, ортостатический коллапс (не рекомендуется после внутривенного введения вставать с постели). Угнетающее действие клонидина на ЦНС резко усиливается при приеме алкогольных напитков. При резкой отмене ЛС может быть опасное для жизни резкое повышение артериального давления («синдром отмены»). При длительном применении возникает толерантность.

Противопоказаниями к назначению клонидина являются: выраженная сердечная недостаточность, алкоголизм, депрессия, гипотензия, атриовентрикулярные блокады, беременность. Нежелательно назначать ЛС водителям, летчикам, а также вместе с другими средствами, угнетающими ЦНС.

Метилдофа (допегит) оказывает как периферическое, так и центральное действие. Обладает стимулирующим влиянием на 2-рецепторы головного мозга и его это действие сходно с клонидином. Вызывает седативный эффект. Метилдофа не влияет на почечный кровоток и клубочковую фильтрацию, поэтому может назначаться больным со сниженной функцией почек. Применяют при различных формах артериальной гипертензии с высоким симпатическим тонусом, поражении почек.

Нежелательные побочные эффекты: сонливость, слабость, понижение аппетита, сухость во рту, рвота, понос, отеки.
Моксонидин (физиотенз, моксодин, стопкриз) – стимулятор центральных имидазолиновых рецепторов, модулирующих тормозные влияния на симпатическую нервную систему. Применяется при разных видах АГ в 1 или 2 приема. Можно использовать также для купирования кризов сублингвально. Побочные эффекты (сухость во рту, седативный эффект) выражены у него в существенно меньшей степени, чем у других гипотензивных средств центрального действия, в меньшей степени выражен «синдром отмены» (рис.2).

При лечении гипертонической болезни, особенно ее начальных форм, используют вещества с успокаивающим действием: транквилизаторы, седативные или снотворные в небольших дозах. Обычно их назначают больным с лабильной психикой.

Средства, влияющие на активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Ренин-ангиотензин-альдостероновую систему рассматривают как циркуляторную нейроэндокринную систему, играющую важную роль в регуляции АД и водно-солевого обмена. Ренин образуется в клетках юкстагломерулярного аппарата коркового слоя почек. Высвобождение ренина стимулирует нарушение почечного кровотока при ишемии и гипотонии, β-адреностимуляция, а также уменьшение содержания ионов Na+ плазме крови. Ренин взаимодействует с образующимся главным образом в печени ангиотензиногеном и отщепляет от него неактивный ангиотензин I. Ангиотензин I преимущественно в ткани легких под воздействием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) конвертируется (превращается) в активный вазоконстриктор (сужающий сосуды) ангиотензин II. Кроме того, АПФ стимулирует распад сосудорасширяющих эндогенных соединений — брадикининов. Ангиотензин II реализует свои эффекты путем взаимодействия с ангиотензиновыми рецепторами сосудов, что приводит к их сужению.


Рис.3. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система

В надпочечниках ангиотензин II стимулирует высвобождение из надпочечников гормона альдостерона, который, в свою очередь, задерживает в организме ионы Na+ и воду, и как следствие этого, повышает общее периферическое сопротивление (ОПС) и АД.
Ангиотензин II повышает активность симпатоадреналовой системы, увеличивая синтез мозговым слоем надпочечников катехоламинов (адреналина) и стимулирует выброс норадреналина из окончаний симпатических нервов. Повышение активности симпатоадреналовой системы также стимулирует гипертрофию сердца и сосудов (рис.3).
С помощью ЛС систему «ренин-ангиотензин» можно блокировать на разных уровнях.
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) блокируют превращение ангиотензина I в ангиотензин II и устраняют его сосудосуживающее действие на артериальные и венозные сосуды, влияние на миокард, надпочечники и др., а также защищают от разрушения брадикинина.
Каптоприл (капотен, блокордил) – синтетическое соединение, которое является конкурентным ингибитором АПФ. При ингибировании АПФ уменьшается превращение ангиотензина I в ангиотензин II, который является мощным вазоконстриктором. Ингибирование АПФ также способствует увеличению концентрации брадикинина, который обладает сосудорасширяющей активностью. При применении каптоприла происходит расширение артериальных сосудов и некоторое расширение вен, снижение артериального давления, уменьшение пред- и постнагрузки на сердце, уменьшение гипертрофии левого желудочка. Является активным ЛС.
Снижение концентрации ангиотензина II в крови приводит к уменьшению секреции альдостерона и уменьшению задержки в организме натрия и воды, что также способствует гипотензивному действию каптоприла и других ингибиторов АПФ.
Применяют его каптоприл в настоящее время в основном при гипертонических кризах (таблетки под язык).
Из нежелательных побочных эффектов наблюдаются сухой кашель и ангионевротический отек (связаны с повышением уровня брадикинина), гиперкалиемия (связана со снижением уровня альдостерона), головная боль, головокружение, кожная сыпь.
Лизиноприл (диротон, лизитар, даприл, лизорил) также является активным ингибитором АПФ. Представляет собой гидрофильное соединение, выводится через почки. Применяется независимо от приема пищи 1 раз в сутки. Входит в состав комбинированного ЛС «Экватор», «Лизиноприл плюс», «Экваприл», «Паралель», «Фарватер» в сочетании с амлодипином, а также с гидрохлортиазидом – «Ко-диротон», «Лизоретик», «Лизирет» и др.

Эналаприл (энап, ренитек, берлиприл, энаренал) отличается от каптоприла пролонгированным действием. Представляет собой пролекарство, которое при гидролизе в печени превращается в собственно лекарство эналаприлат. ЛС назначают 1-2 раза в сутки. По сравнению с каптоприлом реже вызывает нежелательные побочные эффекты.


Рис. 4. Локализация действия гипотензивных средств, влияющих на РААС

Широко применяются пролекарства Периндоприл (престариум, прилам, пренесса), Фозиноприл (моноприл, фозикард), Квинаприл (аккупро), Рамиприл (амприлан, рамилонг, рамигамма, тритаце, пирамил) и др., которые также являются пролекарствами, а также их комбинации с диуретиками: «Ко-ренитек», «Энап-НL», «Нолипрел», «Амприлан НЛ», «Индаприл», «Рамилонг плюс» и др., «Престилол» - периндоприл с бисопрололом.

«Тарка» - сочетание трандолаприла с верапамилом, «Амлесса», «Престанс», «Амлотензин» - периндоприла с амлодипином, «Пирамил экстра», «Хартил Амло» - рамиприла с амлодипином,«Ко-амлесса», «Трипликсам» - периндоприл+амлодипин+индапамид.
Их широко применяют для лечения артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, стенокардии. Кардиопротективные свойства ингибиторов АПФ обусловлены устранением трофического действия ангиотензина II на миокард, уменьшением пре- и постнагрузки на сердце и снижением симпатического влияния на сердце и сосуды.

Ингибиторы ангиотензиновых рецепторов препятствуют взаимодействию ангиотензина II с ангиотензиновыми рецепторами и предотвращают сужение сосудов. Лекарственные средства этой группы препятствуют действию ангиотензина II на AT-рецепторы сосудов (расширяют сосуды), коры надпочечников (уменьшают выделение альдостерона) и устраняют другие эффекты ангиотензина II. В отличие от ингибиторов АПФ блокаторы AT-рецепторов не влияют на уровень брадикинина, с накоплением которого связывают такие побочные эффекты, как кашель и ангионевротический отек. Лекарственные средства этой группы отличаются хорошей переносимостью.

Применяют эти лекарственные средства для длительного лечения артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности. Лозартан (лориста, сентор, зартан), Ирбесартан (апровель, ребтазар, ирбесан), Эпросартан (теветен), Валсартан (валсакор, валзан, валз), Телмисартан (микардис, тирегис), Кандесартан (канверс, касарк), Азилсартан (эдарби)являются эффективными гипотензивными средствами, вызывают выраженный и длительный гипотензивный эффект. Назначаются 1 раз в сутки. Выпускаются комбинации этих ЛС с диуретиками: «Ко-сентор», «Лориста НД», «Валз Н», «Ко-диован», «Лозартан плюс», «Ирбесартан/гидрохлортиазид», «Тирегис Д», «Канверс плюс» и др., а также комбинация «Телмисартан/амлодипин», «Эксфорж», «Валодип», «Валсамлодин», «Лортенза» с амлодипином(рис.3).
«Юперио» – сочетание валсартана и сакубитрила. Сакубитрил подавляет активность неприлизина и повышается количество натрийуретических пептидов, увеличивается диурез и почечный кровоток. Применяется при ХСН.

Средства, расслабляющие гладкую мускулатуру сосудов

Спазмолитики миотропного действия понижают тонус и уменьшают сократительную деятельность гладкой мускулатуры и оказывают в связи с этим сосудорасширяющее и спазмолитическое действие.
Бендазол (дибазол) понижает тонус сосудов и вызывает их расширение, снимает спазм гладкой мускулатуры сосудов и внутренних органов. Чаще всего при гипертензивных кризах его вводят вместе с папаверином, обладающим также миотропным спазмолитическим действием. Для перорального приема используются таблетки с такой же комбинацией «Папазол».

Магния сульфат, кроме миотропного спазмолитического действия, обладает слабыми ганглиоблокирующими свойствами и способен угнетать сосудодвигательный центр, что связано с его наркотической активностью. Магния сульфат снижает артериальное давление лишь при парентеральном (внутримышечном, внутривенном) введении. Его используют чаще всего при гипертензивных кризах и нефропатии беременных для быстрого снижения артериального давления.

Периферические вазодилататоры.Все ЛС этой группы вызывают преимущественное расслабление гладкомышечных волокон артериол и вен, значительно уменьшают общее периферическое сосудистое сопротивление. Их используют для комбинации с другими гипотензивными лекарственными средствами. Задержка натрия и воды при лечении вазодилататорами служит обоснованием для одновременного приема диуретиков.

Гидралазин расширяет преимущественно артериолы и мало влияет на тонус вен, поэтому при его применении не бывает ортостатической гипотензии. Применяется в комбинациях.

Антагонисты кальция. Блокируют кальциевые каналы L-типа и нарушают поступление ионов кальция в волокна сердца и сосуды, способствуют накоплению ионов калия. Угнетают возбудимость, сократимость миокарда, замедляют проводимость, расширяют сосуды и снижают их общее периферическое сопротивление. Вызывают снижение артериального давления, улучшают кровоток, уменьшают агрегацию тромбоцитов и вязкость крови, расширяют мозговые и коронарные артерии.

Антагонисты кальция различаются не только по химической структуре, но и по местам связывания в каналах и по специфичности в отношении сердца и сосудов. Они делятся на кардиоселективные (производные фенилалкиламина и бензотиазепина) и вазоселективные (производные дигидропиридина).

Антагонисты кальция 1-го типа (производные фенилалкиламина) – Верапамил (изоптин, веромил). У них более выражено влияние на миокард, чем на сосуды. Лекарственные средства этой группы обладают антиаритмической, антиангинальной и гипотензивной активностью, так как снижают потребность миокарда в кислороде за счет снижения сократимости и урежения частоты сердечных сокращений, уменьшают сердечный выброс. Являются кардиоселективными.

Применяются чаще при наджелудочковых аритмиях, реже для профилактики приступов стенокардии, лечения артериальной гипертензии. Следует соблюдать осторожность при сочетании этих ЛС с β-адреноблокаторами.

При применении больших доз верапамила возможно возникновение брадикардии, АВ-блокада. Противопоказаны при синдроме слабости синусного узла, тяжелой сердечной недостаточности.
Антагонисты кальция 2-го типа (производные дигидропиридина) являются вазоселективными. Нифедипин (фенигидин, коринфар, кордипин, кордафлекс) обладает гипотензивной и антиангинальной активностью. Он в большей степени действует на периферическое сопротивление сосудов, чем на клетки миокарда. При сублингвальном приеме таблетки нифедипина короткого действия гипотензивный эффект наступает через 1-5 минут и длится 2-4 часа. Это позволяет использовать нифедипин (коринфар) для купирования гипертонических кризов.

Нежелательные побочные эффекты: отеки, гиперемия кожных покровов, головная боль, сыпь, рефлекторная тахикардия, гипотензия, «синдром обкрадывания».

Существуют ЛС нифедипина с замедленным высвобождением (Нифедипин-ретард, Нифедипин SR, Нифекард XL), у которых нежелательные эффекты проявляются в меньшей степени. Их применяют 1 раз в сутки при ИБС, АГ.
Амлодипин (норваск, амлодин, нормодипин, васкопин) – вазоселективное ЛС пролонгированного действия. Длительность его действия – 36 часов. Применяется 1 раз в сутки для лечения артериальной гипертензии, стенокардии. Не вызывает острой гипотензии. Возможны периферические отеки.

Входит в состав комбинированных ЛС «Экватор», «Экваприл», «Теночек», «Амлоприн-АТ», «Престанс», «Алотендин», «Арифам», «Валодип», «Бикард АМ» и др.
Аналогичным действием обладает Лерканидипин (леркамен, лерка НАН) с длительностью действия до 24 часов. Применяется при эссенциальной артериальной гипертензии. Входит в состав комбинированного ЛС «Корипрен» с эналаприлом.

Некоторые антигипертензивные ЛС обладают несколькими механизмами действия. ЧСС – частота сердечных сокращений; У) – ударный объем; СМ – сократимость миокарда; ВВ – венозный возврат; АСа2+ - антагонисты кальция; ингибиторы РАС – ингибиторы АПФ и антагонисты ангиотензина II.

Антагонисты кальция 3-го типа (производные бензотиазепина) – Дилтиазем (ангизем, реталзем, алтиазем) оказывают примерно одинаковое действие на миокард и сосуды. Обладают антиаритмической, антиангинальной и гипотензивной активностью, но в меньшей степени вызывают АВ-блокаду. Применяется при гипертезии, стенокардии, тахикардиях 2-3 раза в сутки в зависимости от дозы.

Купирование гипертензивных кризов. Под гипертензивным кризом понимают внезапное значительное повышение систолического (свыше 180 мм рт.ст.) и диастолического (свыше 100 мм рт.ст.) кровяного давления, отрицательно действующего на функции ЦНС, сердца, почек. Нарушение функций ЦНС сначала проявляется сильной головной болью, затем наступает нарушение сознания, возникает рвота, расстройство дыхания и судороги. Гипертонический криз – это угрожающее жизни состояние. Поэтому кровяное давление необходимо снизить относительно быстро. Для этой цели используется Клонидин, Коринфар или Каптоприл (три «К») в таблетках под язык, внутривенно дибазол с папаверином, сульфат магния, ганглиоблокаторы (бензогексоний) или клонидин. Дополнительно всегда целесообразно ввести в вену диуретик с быстрым и сильным действием (фуросемид). За рубежом используется для купирования криза лабеталол.