Изотонирование растворов
Изотоническими обычно называют растворы с осмотическим давлением, равным осмотическому давлению физиологических жидкостей организма (крови, плазмы, лимфы, спинномозговой, слезной жидкости). Это давление поддерживается организмом на постоянном уровне и составляет 0,74 Мпа (7,4 атм.) при температуре 370С. Изотонический раствор при контакте с живыми клетками, например, эритроцитами, не должен влиять на содержание воды в них и вызывать каких-либо других изменений. Растворы с меньшим осмотическим давлением называют гипотоническими, а с большим – гипертоническими.
При инъекционном введении гипотонических или гипертонических растворов в месте введения ощущается боль, возможно также раздражение и повреждение тканей. Так при подкожном введении слабая боль в случае растворов натрия хлорида появляется при 0,45% - ной, а глюкозы – 2,75% - ной концентрации (нижняя граница боли).
При введении значительного количества гипотонического раствора в кровяное русло, вода вследствие осмоса проникает через полупроницаемую мембрану внутрь эритроцитов, что приводит к увеличению их объема и повышению внутреннего давления, затем они лопаются – это явление называется гемолиз эритроцитов.
При введении в кровяное русло большого объема гипертонического раствора, жидкость из эритроцитов переходит в окружающий раствор, следствием чего является их сморщивание – это явление называется плазмолиз эритроцитов.
Гемолиз и плазмолиз эритроцитов нарушают функцию крови, что может привести к тяжелым последствиям.
В отдельных случаях гипертонические растворы намеренно используют в медицине – гипертонический раствор натрия хлорида (10%) применяют для промывания гнойных ран, а гипертонические растворы глюкозы и других лекарственных средств иногда вводят в кровяное русло (медленно) с целью вызвать отток жидкости из тканей при их отеках.
Чтобы избежать указанных нежелательных явлений, растворы для инъекций, в особенности, вводимые внутрисосудисто, необходимо изотонировать, т.е. доводить их осмотическое давление до осмотического давления физиологических жидкостей организма.
Для этого необходимо решить следующие задачи:
определить, является ли раствор с известной концентрацией лекарственных средств изотоническим, гипо- или гипертоническим, т.е. вычислить его осмотическое давление;
рассчитать изотоническую концентрацию раствора лекарственного средства;
рассчитать количество лекарственного средства, необходимого для приготовления заданного объема изотонического раствора;
рассчитать объем раствора, который изотонируется определенным количеством лекарственного средства;
рассчитать количество дополнительного вещества (натрия хлорида, натрия сульфата, натрия нитрата и др.), которое необходимо добавить к одно – или многокомпонентному раствору лекарственных средств, чтобы он стал изотоническим.
Указанные расчеты проводят с применением:
закона Вант – Гоффа;
закона Рауля с использованием депрессии температуры замерзания раствора;
изотонического эквивалента лекарственного средства по натрия хлориду;
графического метода с применением номограмм.
Расчеты с применением изотонических эквивалентов по натрия хлориду.
Изотонический эквивалент лекарственного средства по натрия хлориду – это то количество натрия хлорида (г), которое создает такое же осмотическое давление, как и 1 г лекарственного средства в одинаковых условиях.
Величина изотонического эквивалента (Е) зависит от природы лекарственного средства. Для большинства солей алкалоидов и синтетических азотистых оснований значение Е находится в пределах от 0,1 до 0,2 (атропина сульфат, морфина, этилморфина, апоморфина, папаверина гидрохлориды, аминазин, димедрол, дикаин, новокаин и др.). В этих же пределах находится значение Е у цинка, меди и магния сульфатов, кальция глюконата и аскорбиновой кислоты. Большие величины Е (от 0,2 до 0,4) более характерны для натриевых солей неорганических и органических кислот (натрия иодид, натрия фосфат, натрия сульфит, натрия бензоат, натрия тетраборат, натрия тиосульфат, барбамил, натрия цитрат, натрия салицилат, кофеин – бензоат натрия), а также кальция хлорида, калия иодида и серебра нитрата. Наибольшие величины Е характерны для натрия бромида, натрия нитрата, натрия гидрокарбоната, натрия бисульфита.
Так как величина Е (г) натрия хлорида соответствует 1 г лекарственного средства, а для получения 100 мл изотонического раствора требуется 0,9 г натрия хлорида, то количество лекарственного средства а (г), необходимое для получения 100 мл изотонического раствора находят по уравнению
Е. – 1
0,9 – а,
отсюда а = %.
Расчет количества вещества m (г) для получения V мл изотонического раствора проводят по уравнению:
m=
Пример 1. Рассчитать количество натрия бромида (г), необходимое для получения 300 мл изотонического раствора.
E Na Ba = 0,62.
По уравнению (16) находим:
Расчет количества дополнительно добавляемого вещества m (г) для получения V мл изотонического раствора, содержащего несколько лекарственных средств, приводят по уравнению [27].
Где m1, m2,…mi - массы лекарственных средств в прописи (г); E1, E2, …Ei – их изотонические эквиваленты по натрия хлориду; К – коэффициент, равный для натрия хлорида 1, натрия сульфата – 4,35; натрия нитрата – 1,52; глюкозы – 5,56 (частное от деления 1 на величины Е указанных веществ).
Расчеты с применением закона Вант-Гоффа.
Осмотическое давление (π, атм) разбавленных растворов, как найдено Вант-Гоффом, подчиняется закону Менделеева – Клапейрона, установленному для давления газов. Оно может быть вычислено по уравнению:
где n – число молей растворенного вещества (для которого мембрана является непроницаемой); V – объем раствора, л;
n - концентрация, моль / л;
R – постоянная, численное значение которой такое же, как и для газов – 0,082 (л атм / град . моль);
Т – абсолютная температура, К; i – изотонический коэффициент Вант-Гоффа.
Коэффициент Вант-Гоффа равен отношению суммарного числа молей недессоциированного электролита в воде.
Величина изотонического коэффициента выражается уравнением:
i = L + α(n-1),
где а – степень электролитической диссоциации; n – число ионов, на которое диссоциирует 1 молекула вещества.
Для неэлектролитов, например глюкозы, i = 1.
Для электролитов величина i зависит от природы вещества, степени электролитической диссоциации и количества образующихся ионов. С уменьшением концентрации а → 1, а i → n.
Изотонические коэффициенты различных веществ.
№ п/п
Группа электролитов
Тип
Примеры веществ
n
a
i
1.
Бинарные однозарядные
NaCl, KCl, NaNO3, Ag NO3
2
0,86
1,86
2.
Бинарные двузарядные
ZnSO4, MgSO4, Cu SO4, Fe SO4
2
0,75
1,50
3.
Тризарядные
CaCl2, Na2SO4, Na2HPO4, Na2SO4
3
0,75
2,5
В таблице приведены значения n, a и вычисленные значения i для различных электролитов. Однако расчеты с применением формулы (2) дают удовлетворительные результаты, совпадающие с экспериментально полученными данными, лишь для неэлектролитов (i = 1) и первой группы электролитов. В других случаях результаты получаются менее удовлетворительными, что связано, в частности, с зависимостью степени диссоциации от концентрации
Уравнение (1) может быть представлено в виде, удобном для расчета осмотического давления (π, атм.) раствора, концентрация которого выражена в массо-объемных процентах.
Так как в (1) п = т/М (где т – количество вещества (г), растворенного в V л раствора; М – молекулярная масса), то:
Если в (3) выразить концентрацию вещества в массо-объемных процентах, для чего заменить т / V г / л на равное а / 0,1 г / л, где а – количество (г) вещества, содержащего в 0,1 л. раствора и поставить в (3) численные значения (0,082) и Т (310 К, температура человеческого тела), то
Из (3) следует, что т/V = πM / Rti.
Если принять π = 7,4 атм (осмотическое давление крови), V = 1 л, Т = 310 К и подставить значение R = 0,082, то получим уравнение для расчета изотонической концентрации вещества:
Следовательно, для получения 1л. изотонического раствора неэлектрлита (i=1) при 370С требуется 0,29 М (г) вещества.
В случае электролита эта величина делится на соответствующее значение изотонического коэффициента Вант-Гоффа (i).
Для получения V (мл) изотонического раствора
Объем V (мл), который может быть изотонирован прописанным количеством вещества m (г), рассчитывается по уравнению:
Пример 1. Рассчитать изотоническую концентрацию раствора глюкозы (безводной). М.м. = 180,17; i = 1.
По уравнению (5) находим: m = 0,29 . 180,2 = 52,26 г/л.
Изотоническая концентрация безводной глюкозы составляет 5,2%.
Пример 2. Рассчитать количество калия хлорида, необходимое для получения 250 мл изотонического раствора.
М.м. (KCI) = 74,56; i = 1,86.
По уравнению (6) находим:
Расчеты с применением закона Рауля.
Согласно закону Рауля, понижение температуры раствора недиссоциированного вещества (например, глюкозы в воде), по сравнению с чистым растворителем (вода) пропорционально моляльной концентрации растворенного вещества и не зависит от его химической природы. Изотонические растворы различных веществ, т.е. растворы, имеющие одинаковое осмотическое давление, замерзают при одинаковой температуре. Следовательно, если приготовленный раствор какого-либо вещества замерзает при той же температуре, что и сыворотка крови, то есть он имеет то же понижение температуры замерзания по сравнению с водой (депрессию), то он изотоничен сыворотке крови. Зная величину депрессии 1%-ного раствора (Δt) и то, что депрессия сыворотки крови в норме равна 0,52 0С*, можно найти процентную концентрацию вещества, изотоническую сыворотке крови (С):
Δt – 1%
0,52 – с,
С==(%)
Отсюда количество вещества m (г), требуемое для приготовления Vмл изотонического раствора, равно:
m=
Если для получения изотонического раствора, содержащего одно или несколько лекарственных средств, необходимо введение в раствор дополнительного вещества, то его количество m (г), требуемое для получения Vмл изотонического раствора, можно вычислить по уравнению:
m= (13)
где - депрессия 1%-ного раствора дополнительного вещества, добавляемого для изотонирования; С2, С3, …., Сi – процентная концентрация лекарственных средств; - депрессия 1%-ных растворов лекарственных средств.
В уравнении (13) сделано допущение, что величина депрессии прямо пропорциональна концентрации лекарственных средств. В действительности же расчетные величины депрессий для растворов больших концентраций несколько превышают экспериментально определенные (иногда до 20%). Поэтому в ряде зарубежных фармакопей приводят обширные таблицы понижения температур замерзания для нескольких концентраций (10 и более) разнообразных лекарственных средств.
Пример:
Требуется рассчитать количество натрия хлорида для изотонирования раствора по прописи:
Возьми: Атропина сульфата 0,02
Морфина гидрохлорида 0,4
Натрия хлорида сколько необходимо,
чтобы получить изотонического раствора 20 мл.
Понижение температуры замерзания 1%-ного раствора атропина сульфата () равно 0,0730С, 1%-ного раствора морфина гидрохлорида () – 0,0860С, 1%-ного раствора натрия хлорида () – 0,5760С. Концентрация атропина сульфата в растворе (С2) составляет 0,1%, морфина гидрохлорида (С3) – 2%. С учетом этих величин по уравнению (13) находим количество натрия хлорида, m:
m= г
Зная депрессию раствора, можно вычислить его осмотическое давление. Так как раствор, имеющий осмотическое давление 7,4 атм. понижает температуру замерзания раствора на 0,520, то раствор с депрессией имеет осмотическое давление (атм):
0,52 – 7,4
отсюда
атм (14)
В практической деятельности аптек расчеты по изотонированию растворов проводят чаще с использованием изотонических эквивалентов вещества по натрия хлориду.
При инъекционном введении гипотонических или гипертонических растворов в месте введения ощущается боль, возможно также раздражение и повреждение тканей. Так при подкожном введении слабая боль в случае растворов натрия хлорида появляется при 0,45% - ной, а глюкозы – 2,75% - ной концентрации (нижняя граница боли).
При введении значительного количества гипотонического раствора в кровяное русло, вода вследствие осмоса проникает через полупроницаемую мембрану внутрь эритроцитов, что приводит к увеличению их объема и повышению внутреннего давления, затем они лопаются – это явление называется гемолиз эритроцитов.
При введении в кровяное русло большого объема гипертонического раствора, жидкость из эритроцитов переходит в окружающий раствор, следствием чего является их сморщивание – это явление называется плазмолиз эритроцитов.
Гемолиз и плазмолиз эритроцитов нарушают функцию крови, что может привести к тяжелым последствиям.
В отдельных случаях гипертонические растворы намеренно используют в медицине – гипертонический раствор натрия хлорида (10%) применяют для промывания гнойных ран, а гипертонические растворы глюкозы и других лекарственных средств иногда вводят в кровяное русло (медленно) с целью вызвать отток жидкости из тканей при их отеках.
Чтобы избежать указанных нежелательных явлений, растворы для инъекций, в особенности, вводимые внутрисосудисто, необходимо изотонировать, т.е. доводить их осмотическое давление до осмотического давления физиологических жидкостей организма.
Для этого необходимо решить следующие задачи:
определить, является ли раствор с известной концентрацией лекарственных средств изотоническим, гипо- или гипертоническим, т.е. вычислить его осмотическое давление;
рассчитать изотоническую концентрацию раствора лекарственного средства;
рассчитать количество лекарственного средства, необходимого для приготовления заданного объема изотонического раствора;
рассчитать объем раствора, который изотонируется определенным количеством лекарственного средства;
рассчитать количество дополнительного вещества (натрия хлорида, натрия сульфата, натрия нитрата и др.), которое необходимо добавить к одно – или многокомпонентному раствору лекарственных средств, чтобы он стал изотоническим.
Указанные расчеты проводят с применением:
закона Вант – Гоффа;
закона Рауля с использованием депрессии температуры замерзания раствора;
изотонического эквивалента лекарственного средства по натрия хлориду;
графического метода с применением номограмм.
Расчеты с применением изотонических эквивалентов по натрия хлориду.
Изотонический эквивалент лекарственного средства по натрия хлориду – это то количество натрия хлорида (г), которое создает такое же осмотическое давление, как и 1 г лекарственного средства в одинаковых условиях.
Величина изотонического эквивалента (Е) зависит от природы лекарственного средства. Для большинства солей алкалоидов и синтетических азотистых оснований значение Е находится в пределах от 0,1 до 0,2 (атропина сульфат, морфина, этилморфина, апоморфина, папаверина гидрохлориды, аминазин, димедрол, дикаин, новокаин и др.). В этих же пределах находится значение Е у цинка, меди и магния сульфатов, кальция глюконата и аскорбиновой кислоты. Большие величины Е (от 0,2 до 0,4) более характерны для натриевых солей неорганических и органических кислот (натрия иодид, натрия фосфат, натрия сульфит, натрия бензоат, натрия тетраборат, натрия тиосульфат, барбамил, натрия цитрат, натрия салицилат, кофеин – бензоат натрия), а также кальция хлорида, калия иодида и серебра нитрата. Наибольшие величины Е характерны для натрия бромида, натрия нитрата, натрия гидрокарбоната, натрия бисульфита.
Так как величина Е (г) натрия хлорида соответствует 1 г лекарственного средства, а для получения 100 мл изотонического раствора требуется 0,9 г натрия хлорида, то количество лекарственного средства а (г), необходимое для получения 100 мл изотонического раствора находят по уравнению
Е. – 1
0,9 – а,
отсюда а = %.
Расчет количества вещества m (г) для получения V мл изотонического раствора проводят по уравнению:
m=
Пример 1. Рассчитать количество натрия бромида (г), необходимое для получения 300 мл изотонического раствора.
E Na Ba = 0,62.
По уравнению (16) находим:
Расчет количества дополнительно добавляемого вещества m (г) для получения V мл изотонического раствора, содержащего несколько лекарственных средств, приводят по уравнению [27].
Где m1, m2,…mi - массы лекарственных средств в прописи (г); E1, E2, …Ei – их изотонические эквиваленты по натрия хлориду; К – коэффициент, равный для натрия хлорида 1, натрия сульфата – 4,35; натрия нитрата – 1,52; глюкозы – 5,56 (частное от деления 1 на величины Е указанных веществ).
Расчеты с применением закона Вант-Гоффа.
Осмотическое давление (π, атм) разбавленных растворов, как найдено Вант-Гоффом, подчиняется закону Менделеева – Клапейрона, установленному для давления газов. Оно может быть вычислено по уравнению:
где n – число молей растворенного вещества (для которого мембрана является непроницаемой); V – объем раствора, л;
n - концентрация, моль / л;
R – постоянная, численное значение которой такое же, как и для газов – 0,082 (л атм / град . моль);
Т – абсолютная температура, К; i – изотонический коэффициент Вант-Гоффа.
Коэффициент Вант-Гоффа равен отношению суммарного числа молей недессоциированного электролита в воде.
Величина изотонического коэффициента выражается уравнением:
i = L + α(n-1),
где а – степень электролитической диссоциации; n – число ионов, на которое диссоциирует 1 молекула вещества.
Для неэлектролитов, например глюкозы, i = 1.
Для электролитов величина i зависит от природы вещества, степени электролитической диссоциации и количества образующихся ионов. С уменьшением концентрации а → 1, а i → n.
Изотонические коэффициенты различных веществ.
№ п/п
Группа электролитов
Тип
Примеры веществ
n
a
i
1.
Бинарные однозарядные
NaCl, KCl, NaNO3, Ag NO3
2
0,86
1,86
2.
Бинарные двузарядные
ZnSO4, MgSO4, Cu SO4, Fe SO4
2
0,75
1,50
3.
Тризарядные
CaCl2, Na2SO4, Na2HPO4, Na2SO4
3
0,75
2,5
В таблице приведены значения n, a и вычисленные значения i для различных электролитов. Однако расчеты с применением формулы (2) дают удовлетворительные результаты, совпадающие с экспериментально полученными данными, лишь для неэлектролитов (i = 1) и первой группы электролитов. В других случаях результаты получаются менее удовлетворительными, что связано, в частности, с зависимостью степени диссоциации от концентрации
Уравнение (1) может быть представлено в виде, удобном для расчета осмотического давления (π, атм.) раствора, концентрация которого выражена в массо-объемных процентах.
Так как в (1) п = т/М (где т – количество вещества (г), растворенного в V л раствора; М – молекулярная масса), то:
Если в (3) выразить концентрацию вещества в массо-объемных процентах, для чего заменить т / V г / л на равное а / 0,1 г / л, где а – количество (г) вещества, содержащего в 0,1 л. раствора и поставить в (3) численные значения (0,082) и Т (310 К, температура человеческого тела), то
Из (3) следует, что т/V = πM / Rti.
Если принять π = 7,4 атм (осмотическое давление крови), V = 1 л, Т = 310 К и подставить значение R = 0,082, то получим уравнение для расчета изотонической концентрации вещества:
Следовательно, для получения 1л. изотонического раствора неэлектрлита (i=1) при 370С требуется 0,29 М (г) вещества.
В случае электролита эта величина делится на соответствующее значение изотонического коэффициента Вант-Гоффа (i).
Для получения V (мл) изотонического раствора
Объем V (мл), который может быть изотонирован прописанным количеством вещества m (г), рассчитывается по уравнению:
Пример 1. Рассчитать изотоническую концентрацию раствора глюкозы (безводной). М.м. = 180,17; i = 1.
По уравнению (5) находим: m = 0,29 . 180,2 = 52,26 г/л.
Изотоническая концентрация безводной глюкозы составляет 5,2%.
Пример 2. Рассчитать количество калия хлорида, необходимое для получения 250 мл изотонического раствора.
М.м. (KCI) = 74,56; i = 1,86.
По уравнению (6) находим:
Расчеты с применением закона Рауля.
Согласно закону Рауля, понижение температуры раствора недиссоциированного вещества (например, глюкозы в воде), по сравнению с чистым растворителем (вода) пропорционально моляльной концентрации растворенного вещества и не зависит от его химической природы. Изотонические растворы различных веществ, т.е. растворы, имеющие одинаковое осмотическое давление, замерзают при одинаковой температуре. Следовательно, если приготовленный раствор какого-либо вещества замерзает при той же температуре, что и сыворотка крови, то есть он имеет то же понижение температуры замерзания по сравнению с водой (депрессию), то он изотоничен сыворотке крови. Зная величину депрессии 1%-ного раствора (Δt) и то, что депрессия сыворотки крови в норме равна 0,52 0С*, можно найти процентную концентрацию вещества, изотоническую сыворотке крови (С):
Δt – 1%
0,52 – с,
С==(%)
Отсюда количество вещества m (г), требуемое для приготовления Vмл изотонического раствора, равно:
m=
Если для получения изотонического раствора, содержащего одно или несколько лекарственных средств, необходимо введение в раствор дополнительного вещества, то его количество m (г), требуемое для получения Vмл изотонического раствора, можно вычислить по уравнению:
m= (13)
где - депрессия 1%-ного раствора дополнительного вещества, добавляемого для изотонирования; С2, С3, …., Сi – процентная концентрация лекарственных средств; - депрессия 1%-ных растворов лекарственных средств.
В уравнении (13) сделано допущение, что величина депрессии прямо пропорциональна концентрации лекарственных средств. В действительности же расчетные величины депрессий для растворов больших концентраций несколько превышают экспериментально определенные (иногда до 20%). Поэтому в ряде зарубежных фармакопей приводят обширные таблицы понижения температур замерзания для нескольких концентраций (10 и более) разнообразных лекарственных средств.
Пример:
Требуется рассчитать количество натрия хлорида для изотонирования раствора по прописи:
Возьми: Атропина сульфата 0,02
Морфина гидрохлорида 0,4
Натрия хлорида сколько необходимо,
чтобы получить изотонического раствора 20 мл.
Понижение температуры замерзания 1%-ного раствора атропина сульфата () равно 0,0730С, 1%-ного раствора морфина гидрохлорида () – 0,0860С, 1%-ного раствора натрия хлорида () – 0,5760С. Концентрация атропина сульфата в растворе (С2) составляет 0,1%, морфина гидрохлорида (С3) – 2%. С учетом этих величин по уравнению (13) находим количество натрия хлорида, m:
m= г
Зная депрессию раствора, можно вычислить его осмотическое давление. Так как раствор, имеющий осмотическое давление 7,4 атм. понижает температуру замерзания раствора на 0,520, то раствор с депрессией имеет осмотическое давление (атм):
0,52 – 7,4
отсюда
атм (14)
В практической деятельности аптек расчеты по изотонированию растворов проводят чаще с использованием изотонических эквивалентов вещества по натрия хлориду.