Фармакокинетики. Пути введения лекарственных средств

Фармакокинетика. Пути введения лекарственных средств

Фармакокинетика (от.греч. pharmacon – лекарство, kineo – двигать) – раздел фармакологии о закономерностях поступления ЛС, их всасывании, распределении в организме, депонировании, метаболизме и выведении из организма.


От того, каким путем вводится ЛС в организм, зависит:
- скорость всасывания и наступления эффекта;
- выраженность эффекта;
- продолжительность действия.

Все пути введения делятся на 2 группы:

энтеральные (греч.enteron – кишка) – через пищеварительный тракт;

парентеральные (para – около) – минуя пищеварительный тракт.

К энтеральным путям введения относятся:

- внутрь, через рот (лат.- per os) – пероральный;

- под язык (лат. sub lingua) – сублингвальный;

- через прямую кишку (греч. rectum) – ректальный;

- буккальный и др.



Пероральный путь – наиболее распространенный, удобный и простой способ, не требующий стерилизации (исключая новорожденных), специального медицинского персонала и технического оснащения.

Таким путем можно вводить большинство ЛС (жидкие и твердые лекарственные формы). Однако при этом действие лекарственного вещества развивается только через определенный промежуток времени – 20-30 минут, когда оно попадет в системный кровоток.

Вещество подвергается обработке пищеварительными соками, при этом может частично разрушаться. Всасывание происходит в основном в тонком кишечнике, через систему воротной вены ЛС попадает в печень (в печени возможна его инактивация) и затем в общий кровоток (рис.1).

В результате активность ЛС снижается в несколько раз. Если ЛС назначено после еды, то в кишечник и в кровь оно попадает спустя более значительное время, поэтому для оказания экстренной помощи этот путь введения непригоден. Некоторые лекарственные вещества, принятые внутрь, полностью разрушаются в желудочно-кишечном тракте (адреналин, инсулин и др.).

Сублингвальный путь введения используется для высокоактивных веществ, применяемых в малых дозах из-за небольшой всасывающей поверхности подъязычной области.

С этой целью применяют таблетки, способные медленно растворяться. Их держат во рту до полного рассасывания. Всасывание осуществляется быстро – 2-3 минуты, через верхнюю полую вену лекарственное средство попадает в кровь, минуя печень. Этот способ часто используется для оказания экстренной помощи при приступах стенокардии, гипертензии.

Ректальный путь введения имеет преимущества перед пероральным, т.к. всасывание происходит несколько быстрее через нижнюю полую вену, минуя печень. Для ректального введения используются суппозитории или микроклизмы до 100 мл, подогретые до температуры тела.

Этот путь введения выбирают, когда хотят избежать воздействия веществ на печень (например, при ее заболеваниях) или если вещество разрушается в печени.

Фармакологический эффект при введении в прямую кишку часто более выражен, чем при приеме через рот.Ректально ЛС удобно вводить детям, лицам в бессознательном состоянии.

Буккальный способ введения заключается в нанесении полимерных пластинок, содержащих действующее вещество, на слизистую верхней десны над клыками.

Вещество постепенно высвобождается и оказывает действие (пластинки с нитроглицерином при стенокардии).

Парентеральные пути введения делятся на инъекционные и не инъекционные.

Инъекционные пути введения применяются для оказания скорой и неотложной помощи, и для лекарств, разрушающихся под действием пищеварительных соков. ЛC вводится с помощью шприцев с нарушением целостности тканей, поэтому ЛС должно быть стерильно.

В подкожную жировую ткань вводят обычно изотонические водные или масляные растворы.

Нежелательно вводить суспензии во избежание инфильтратов, нельзя вводить раздражающие и гипертонические растворы во избежание некрозов ткани.

Этот инъекционный путь введения наиболее болезненный, т.к. в поверхностных тканях большое количество нервных окончаний. Эффект развивается через 5-15 минут.

При внутримышечном пути ЛС вводят в мышцу ягодицы в верхний наружный квадрант. Вещества всасываются несколько быстрее (5-7 минут), чем при подкожном пути, и более полно.

Внутримышечно можно вводить изотонические водные растворы, масляные растворы и суспензии. Не рекомендуется вводить раздражающие и гипертонические растворы.



Наиболее быстро проявляется фармакологическое действие лекарственных средств при внутривенном введении. Внутривенно вводят исключительно водные растворы, в том числе раздражающие и гипертонические.

ЛС вводят в вену медленно (в течение нескольких минут, а при капельном введении – до нескольких часов), предварительно разбавив их изотоническими растворами глюкозы или натрия хлорида, чтобы не создавать в крови сразу большие концентрации вводимого вещества, которые могут быть опасны для деятельности сердца и ЦНС.

Нельзя вводить внутривенно масляные растворы и суспензии во избежание эмболий (рис.2).

Субарахноидальный путь используется в случаях плохой проницаемости веществ через гематоэнцефалический барьер (некоторые антибиотики для лечения менингита), а также некоторые местные анестетики. Лекарство вводится под оболочку спинного мозга.

При внутриартериальном пути введения лекарство вводят в артерию, которая снабжает кровью данный орган.

К неинъекционным путям введения относятся: интраназальный, интравагинальный, трансдермальный, в наружый слуховой проход, конъюнктивальный, ингаляционный и др.

Ингаляционный путь применяется для введения путем вдыхания газообразных, летучих жидких веществ и мельчайших порошков. Таким способом вводят некоторые средства для наркоза, а также аэрозоли для экстренной помощи при приступах бронхиальной астмы и в некоторых других случаях.

Интраназальное введение.Вещества вводят в полость носа в виде капель или специальных интраназальных спреев. Всасывание происходит со слизистой обо-лочки полости носа.

Трансдермальное введение.Некоторые липофильные лекарственные вещества в форме дозированных мазей или пластырей (трансдермальные терапевтические системы) наносятся на кожу, всасываются с ее поверхности в кровь (при этом вещества попадают в системный кровоток, минуя печень) и оказывают резорбтивное действие.

Кроме того, лекарственные вещества наносят на кожу или слизистые оболоч¬ки для получения местного действия. В таких случаях используют специальные лекарственные формы для наружного применения (мази, кремы, растворы для наружного применения и т.д.). При этом всасывание ЛВ в кровь является неже-лательным.

Лекарственные вещества можно вводить также в полость плевры (противоту-беркулезные средства), в полость суставной сумки (введение гидрокортизона при ревматоидном артрите), в тело и в просвет органа.

Всасывание ЛС

Всасывание (от лат. аbsorbeo – всасываю) (абсорбция) есть преодоление барьеров, разделяющих место введения ЛС и кровяное русло.

Полнота всасывания зависит от разных факторов: лекарственной формы, степени измельченности, рН среды, активности ферментов, растворимости, наличия пищи в пищеварительном тракте и др.

Проникновение в кровь является обязательным условием успешной фармакотерапии для большинства ЛС резорбтивного действия.

Существуют следующие способы проникновения веществ через биологические мембраны: пассивная диффузия, фильтрация, активный транспорт, пиноцитоз.

Путем пассивной диффузии вещества проникают через мембрану по градиенту концентрации (если концентрация вещества с одной стороны мембраны выше, чем с другой, вещество перемещается через мембрану от большей концентрации к меньшей). Этот процесс не требует затраты энергии.

Поскольку биологические мембраны в основном состоят из липидов, таким способом через них легко проникают вещества, растворимые в липидах и не имеющие заряда, т.е. липофильные неполярные вещества.

И напротив, гидрофильные полярные соединения непосредственно через липиды мембран практически не проникают.

Гидрофильные соединения всасываются путем фильтрации и активного транспорта, который осуществляется с помощью специальных транспортных систем.

Наиболее важны проблемы нестабильности всасывания при пероральном, самом частом пути введения ЛС.

Скорость всасывания снижается за счет наличия пищи, которая адсорбирует на себе лекарственное вещество, в желудке и верхнем отделе кишечника.

Обычное правило – принимать ЛС натощак, если они не повреждают слизистую желудка, как, например, аспирин. При этом ЛС рекомендуется запивать достаточным количеством воды (не менее 200мл), тогда ускоряется прохождение в кишечник, меньше риск повреждения слизистой, ускоряется всасывание.

Всасывание может замедлиться за счет дисфункционального состояния пищеварительного тракта, в первую очередь – кишечника (нарушения перистальтики и состояния слизистой).

Снижено всасывание при нарушениях кровообращения в кишечнике. Всасывание меняется в связи с возрастом больного.

Для каждого лекарственного средства определяется специальный показатель – биодоступность.

Биодоступность в широком смысле это количество лекарственного вещества, доходящее до места его действия в организме человека или животных (способность препарата усваиваться).

Биодоступность — это главный показатель, характеризующий количество потерь, то есть чем выше биодоступность лекарственного вещества, тем меньше его потерь будет при усвоении и использовании организмом.

На биодоступность влияют количество лекарственного вещества, вывобождающегося из таблетки, разрушение веществ в желудочно-кишечном тракте, нарушение всасывания за счет активной перистальтики, связывание лекарственных веществ с различными сорбентами, в результате чего они перестают всасываться.

Некоторые вещества имеют очень низкую биодоступность (10-20%), несмотря на то, что хорошо всасываются в ЖКТ. Это связано с высокой степенью их метаболизма в печени. Чем выше биодоступность, тем ценнее ЛС системного действия.

Для сравнительной характеристики лекарственных средств, в частности, лекарственных средств, про¬изводимых различными фармацевтическими предприятиями и содержащих одно и то же вещество в одинаковой дозе, используют понятие «биоэквивалентность».

Два препарата считаются биоэквивалентными, если они обладают одинаковой биодоступностью и константой скорости всасывания (характеризует скорость поступления ЛВ в системный кровоток из места введения). При этом биоэквивалентные ЛС должны обеспечивать одинаковую скорость достижения максимальной концентрации вещества в крови.

Распределение ЛС в организме, депонирование

После попадания лекарственного вещества в кровь, оно разносится по всему организму и распределяется в соответствии со своими физико-химическими и биологическими свойствами.

Равномерность или неравномерность распределения определяется их физико-химическими свойствами, условиями кровотока, а также их способностью проникать через биологические барьеры: гематоэнцефалический (препятствует проникновению вещества из крови в ЦНС), гематоофтальмологический (препятствует проникновению веществ из крови в ткани глаза), плацентарный (препятствует проникновению веществ из организма матери в организм плода). Особыми барьерами являются кожа и клеточные мембраны.



Стенка кровеносного сосуда имеет характер пористой мембраны. Гидрофильные соединения проникают внутрь сосуда через поры мембраны благодаря фильтрации, а липофильные – напосредственно через структуры мембраны путем простой диффузии. Затем из сосудов вещество проникает в интерстициальную (межклеточную) жидкость, окружающую сосуды. Из них липофильные вещества внутрь близлежащих клеток, а гидрофильные через мембраны клеток не проходят. (рис.3).

В процессе распределения в организме часть лекарственного средства может накапливаться (депонироваться) в органах и тканях.

Многие вещества соединяются с белками плазмы крови. В таком состоянии они неактивны и плохо проникают в другие органы и ткани.

Но из этих связей или «депо» постепенно высвобождается часть активного лекарственного вещества, которое оказывает фармакологическое действие. Это обеспечивает пролонгирование действия ЛС.



Органические вещества подвергаются в организме различным химическим превращениям (биотрансформации).

Выделяют два вида превращений лекарственных веществ: метаболическую трансформацию и конъюгацию.

Метаболическая трансформация – превращение веществ за счет окисления, восстановления и гидролиза. Конъюгация – биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к лекарственному веществу или его метаболитам ряда химических группировок (рис.4).




Эти процессы влекут за собой инактивацию или разрушение лекарственных средств и детоксикацию, образование менее активных соединений в случае использования их в активной форме, гидрофильных и легко выводимых из организма.

Иногда в результате метаболизма некоторых веществ образуются более активные соединения – фармакологически активные метаболиты. В этом случае речь идет о «пролекарстве».

Главная роль в биотрансформации принадлежит микросомальным ферментам печени, поэтому мы говорим о барьерной и обезвреживающей функции печени.

При заболеваниях печени нарушаются процессы биотрансформации и несколько усиливается действие ЛС (за исключением «пролекарств»).

Большое практическое значение имеет влияние одних ЛС на метаболизм других из-за изменения активности микросомальных ферментов.

Некоторые ЛС усиливают (индуцируют) активность ферментов, снижая при этом концентрацию других, другие, напротив, ингибируют активность ферментов.

К индукторам относятся фенобарбитал, рифампицин, преднизолон, диазепам.

К ингибиторамактивности микросомальных ферментов относятся циметидин, хлорамфеникол, β-адреноблокаторы, эритромицин, амиодарон, лидокаин.

Выведение ЛС из организма (экскреция)

ЛС через определенное время выводятся из организма в неизмененном виде или в виде метаболитов.

Основной способ выведения – фильтрация. Гидрофильные (растворимые в воде) вещества выделяются почками в неизмененном виде.

Таким способом выделяется большинство ЛС. Поэтому при отравлении для ускорения удаления яда из организма вводят диуретики (рис.5).

Выделение ЛС может резко снижаться при заболеваниях почек и при недостаточности кровообращения.

У детей и пожилых лиц эффективность почечного кровотока и скорость клубочковой фильтрации снижены, поэтому потенциально токсичные ЛС (особнно нефротоксиные) необходимо вводить в меньших дозах и c большими интервалами.

Многие липофильные (растворимые в жирах) лекарственные вещества и их метаболиты выводятся через печень в составе желчи, поступающей в кишечник.

Выделившиеся в кишечник с желчью ЛС и их метаболиты могут выделиться с калом, всосаться обратно в кровь или подвергаться метаболизму ферментами желчи, кишечника. Повторно всасываясь в кишечнике в кровь, ЛС могут подвергаться кишечно-печеночной циркуляции (энтерогепатической кумуляции) – дигитоксин, фенитоин.

Лекарственные вещества могут выводиться через потовые и сальные железы (йод, бром, салицилаты).

Летучие лекарственные вещества выделяются через легкие с выдыхаемым воздухом.

Молочные железы выделяют с молоком различные соединения (снотворные, спирт, антибиотики, сульфаниламиды), что следует учитывать при назначении лекарственного средства кормящим женщинам.



Процесс освобождения организма от лекарственного средства в результате инактивации и выведения обозначается термином элиминация (от лат. – eliminare – изгонять).



Контрольные вопросы и задания

1.Что изучает фармакокинетика?

Ответ: 2 минуты
Фармакокинетика (от.греч. pharmacon – лекарство, kineo – двигать) – раздел фармакологии о закономерностях поступления ЛС, их всасывании, распределении в организме, депонировании, метаболизме и выведении из организма.

2.Какие пути введения ЛС относятся к парентеральным?

Ответ: 2 минуты
парентеральные (para – около) – минуя пищеварительный тракт.
Парентеральные пути введения делятся на инъекционные и неинъекционные. Инъекционные пути введения применяются для оказания скорой и неотложной помощи, и для лекарств, разрушающихся под действием пищеварительных соков. ЛC вводится с помощью шприцев с нарушением целостности тканей, поэтому ЛС должно быть стерильно.

3.Инъекционные и другие парентеральные пути введения ЛС в организм. Особенности введения под кожу, в мышцу, в вену.

Ответ: 5 минут
При внутримышечном пути ЛС вводят в мышцу ягодицы в верхний наружный квадрант. Вещества всасываются несколько быстрее (5-7 минут), чем при подкожном пути, и более полно. Внутримышечно можно вводить изотонические водные растворы, масляные растворы и суспензии. Не рекомендуется вводить раздражающие и гипертонические растворы

Наиболее быстро проявляется фармакологическое действие лекарственных средств при внутривенном введении. Внутривенно вводят исключительно водные растворы, в том числе раздражающие и гипертонические. ЛС вводят в вену медленно (в течение нескольких минут, а при капельном введении – до нескольких часов), предварительно разбавив их изотоническими растворами глюкозы или натрия хлорида, чтобы не создавать в крови сразу большие концентрации вводимого вещества, которые могут быть опасны для деятельности сердца и ЦНС. Нельзя вводить внутривенно масляные растворы и суспензии во избежание эмболий.

Субарахноидальный путь используется в случаях плохой проницаемости веществ через гематоэнцефалический барьер (некоторые антибиотики для лечения менингита), а также некоторые местные анестетики. Лекарство вводится под оболочку спинного мозга.

При внутриартериальном пути введения лекарство вводят в артерию, которая снабжает кровью данный орган.

К неинъекционным путям введения относятся: интраназальный, интравагинальный, трансдермальный, в наружый слуховой проход, конъюнктивальный, ингаляционный и др.


4.Значени путей введения для скорости и характера действия ЛС.

Ответ: 10 минут
При внутримышечном пути ЛС вводят в мышцу ягодицы в верхний наружный квадрант. Вещества всасываются несколько быстрее (5-7 минут), чем при подкожном пути, и более полно. Внутримышечно можно вводить изотонические водные растворы, масляные растворы и суспензии. Не рекомендуется вводить раздражающие и гипертонические растворы

Наиболее быстро проявляется фармакологическое действие лекарственных средств при внутривенном введении. Внутривенно вводят исключительно водные растворы, в том числе раздражающие и гипертонические. ЛС вводят в вену медленно (в течение нескольких минут, а при капельном введении – до нескольких часов), предварительно разбавив их изотоническими растворами глюкозы или натрия хлорида, чтобы не создавать в крови сразу большие концентрации вводимого вещества, которые могут быть опасны для деятельности сердца и ЦНС. Нельзя вводить внутривенно масляные растворы и суспензии во избежание эмболий.

Субарахноидальный путь используется в случаях плохой проницаемости веществ через гематоэнцефалический барьер (некоторые антибиотики для лечения менингита), а также некоторые местные анестетики. Лекарство вводится под оболочку спинного мозга.

При внутриартериальном пути введения лекарство вводят в артерию, которая снабжает кровью данный орган.

К неинъекционным путям введения относятся: интраназальный, интравагинальный, трансдермальный, в наружый слуховой проход, конъюнктивальный, ингаляционный и др.

Ингаляционный путь применяется для введения путем вдыхания газообразных, летучих жидких веществ и мельчайших порошков. Таким способом вводят некоторые средства для наркоза, а также аэрозоли для экстренной помощи при приступах бронхиальной астмы и в некоторых других случаях.

Интраназальное введение.Вещества вводят в полость носа в виде капель или специальных интраназальных спреев. Всасывание происходит со слизистой обо-лочки полости носа.

Трансдермальное введение.Некоторые липофильные лекарственные вещества в форме дозированных мазей или пластырей (трансдермальные терапевтические системы) наносятся на кожу, всасываются с ее поверхности в кровь (при этом вещества попадают в системный кровоток, минуя печень) и оказывают резорбтивное действие.

Кроме того, лекарственные вещества наносят на кожу или слизистые оболоч¬ки для получения местного действия. В таких случаях используют специальные лекарственные формы для наружного применения (мази, кремы, растворы для наружного применения и т.д.). При этом всасывание ЛВ в кровь является неже-лательным.

Лекарственные вещества можно вводить также в полость плевры (противоту-беркулезные средства), в полость суставной сумки (введение гидрокортизона при ревматоидном артрите), в тело и в просвет органа.



5.Что такое биодоступность ЛС и ее значение?

Ответ: 3 минуты
Для каждого лекарственного средства определяется специальный показатель – биодоступность. Биодоступность в широком смысле это количество лекарственного вещества, доходящее до места его действия в организме человека или животных (способность препарата усваиваться).

Биодоступность — это главный показатель, характеризующий количество потерь, то есть чем выше биодоступность лекарственного вещества, тем меньше его потерь будет при усвоении и использовании организмом. На биодоступность влияют количество лекарственного вещества, вывобождающегося из таблетки, разрушение веществ в желудочно-кишечном тракте, нарушение всасывания за счет активной перистальтики, связывание лекарственных веществ с различными сорбентами, в результате чего они перестают всасываться.



6.От чего зависит распределение ЛС в организме?

Ответ: 3минуты
После попадания лекарственного вещества в кровь, оно разносится по всему организму и распределяется в соответствии со своими физико-химическими и биологическими свойствами. Равномерность или неравномерность распределения определяется их физико-химическими свойствами, условиями кровотока, а также их способностью проникать через биологические барьеры: гематоэнцефалический (препятствует проникновению вещества из крови в ЦНС), гематоофтальмологический (препятствует проникновению веществ из крови в ткани глаза), плацентарный (препятствует проникновению веществ из организма матери в организм плода). Особыми барьерами являются кожа и клеточные мембраны.


7.Что такое метаболизм лекарственного вещества, его значение? Понятие о пролекарстве. Как изменится действие активных ЛС и пролекарств при заболеваниях печени?

Ответ: 7 минут
Метаболизм ЛС – это когда органические вещества подвергаются в организме различным химическим превращениям (биотрансформации). Выделяют два вида превращений лекарственных веществ: метаболическую трансформацию и конъюгацию. Метаболическая трансформация – превращение веществ за счет окисления, восстановления и гидролиза. Конъюгация – биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к лекарственному веществу или его метаболитам ряда химических группировок. Эти процессы влекут за собой инактивацию или разрушение лекарственных средств и детоксикацию, образование менее активных соединений в случае использования их в активной форме, гидрофильных и легко выводимых из организма.

Иногда в результате метаболизма некоторых веществ образуются более активные соединения – фармакологически активные метаболиты. В этом случае речь идет о «пролекарстве».

Главная роль в биотрансформации принадлежит микросомальным ферментам печени, поэтому мы говорим о барьерной и обезвреживающей функции печени. При заболеваниях печени нарушаются процессы биотрансформации и несколько усиливается действие ЛС (за исключением «пролекарств»).

Большое практическое значение имеет влияние одних ЛС на метаболизм других из-за изменения активности микросомальных ферментов. Некоторые ЛС усиливают (индуцируют) активность ферментов, снижая при этом концентрацию других, другие, напротив, ингибируют активность ферментов. К индукторам относятся фенобарбитал, рифампицин, преднизолон, диазепам. К ингибиторамактивности микросомальных ферментов относятся циметидин, хлорамфеникол, β-адреноблокаторы, эритромицин, амиодарон, лидокаин

8.Укажите основные способы экскреции ЛС из организма в зависимости от свойств веществ.

Ответ: 7минут.
ЛС выводятся из организма в неизмененном виде или в виде метаболитов. Основной способ выведения – фильтрация. Гидрофильные (растворимые в воде) вещества выделяются почками в неизмененном виде. Таким способом выделяется большинство ЛС. Поэтому при отравлении для ускорения удаления яда из организма вводят диуретики.

(Выделение ЛС может резко снижаться при заболеваниях почек и при недостаточности кровообращения. У детей и пожилых лиц эффективность почечного кровотока и скорость клубочковой фильтрации снижены, поэтому потенциально токсичные ЛС (особнно нефротоксиные) необходимо вводить в меньших дозах и c большими интервалами).

Многие липофильные (растворимые в жирах) лекарственные вещества и их метаболиты выводятся через печень в составе желчи, поступающей в кишечник. Выделившиеся в кишечник с желчью ЛС и их метаболиты могут выделиться с калом, всосаться обратно в кровь или подвергаться метаболизму ферментами желчи, кишечника. Повторно всасываясь в кишечнике в кровь, ЛС могут подвергаться кишечно-печеночной циркуляции (энтерогепатической кумуляции) – дигитоксин, фенитоин.

Лекарственные вещества могут выводиться через потовые и сальные железы (йод, бром, салицилаты). Летучие лекарственные вещества выделяются через легкие с выдыхаемым воздухом. Молочные железы выделяют с молоком различные соединения (снотворные, спирт, антибиотики, сульфаниламиды), что следует учитывать при назначении лекарственного средства кормящим женщинам.

Процесс освобождения организма от лекарственного средства в результате инактивации и выведения обозначается термином элиминация (от лат. – eliminare – изгонять).