Фармакодинамика

Вопросы фармакодинамики

Фармакодинамика (от греч. рharmakon – лекарство, dinamis – cила) - раздел фармакологии, который изучает действие лекарственных средств на организм. Здесь уместно привести различие между терминами «действие» и «эффект». Вначале лекарственное вещество взаимодействует с мембранами клеток или другими ее компонентами. Это первичное взаимодействие и обозначается термином «действие». В результате первичного действия изменяется функция мембран клетки, клеточных ферментов и развивается эффект вещества (изменение работы сердца, устранение спазма бронхов, понижение или повышение артериального давления и т.д.).

Механизм действия ЛС

Лекарственные вещества, воздействуя на организм, вызывают изменения в деятельности определенных органов, тканей и систем (усиливают работу сердца, устраняют спазм бронхов, понижают или повышают артериальное давление и т.д.). Подобные изменения называются фармакологическими эффектами. Для каждого ЛС характерны определенные фармакологические эффекты. Совокупность эффектов ЛС характеризует спектр его действия.

Все эффекты являются результатом взаимодействия ЛС с клетками и внутриклеточными образованиями тканей и органов или внеклеточными образованиями (например, ферментами). Под механизмом действия ЛС понимают характер взаимодействия его с клетками, обуславливающий специфические для данного вещества фармакологические эффекты.

Фармакологические эффекты большинства лекарственных веществ вызываются их действием на определенные биохимические субстраты, так называемые «мишени».

К основным «мишеням» для лекарственных веществ относятся:
• рецепторы;
• ионные каналы;
• ферменты;
• транспортные системы.

1) Чаще всего лекарственные вещества взаимодействуют со специфическими рецепторами клеточных мембран, через которые осуществляется регуляция деятельности органов и систем.





Чтобы иметь возможность пройти через липидную мембрану и попасть внутрь клетки, некоторые вещества должны провзаимодействовать с заряженными группами белков на поверхности мембраны, образовать с ними ионные или водородные связи. Функция некоторых белков в составе клеточных мембран заключается как раз в том, чтобы переносить внутрь или наружу вещества, способные образовать с ними связи.

Рецепторы – это активные группировки макромолекул, с которыми специфически взаимодействуют медиаторы или БАВ. В качестве рецепторов могут выступать карбоксильные группы белка, аминогруппы, сульфгидрильные группы, остатки фосфорной кислоты. С рецепторными группами ЛС может связываться при помощи ионной, водородной, ван-дер-ваальсовых связей, а также ковалентных связей, последний вид связей наиболее прочный.

Лекарственные вещества, стимулирующие (возбуждающие) эти рецепторы и вызывающие такие эффекты, как и эндогенные вещества (медиаторы, гормоны и другие биологически активные вещества), получили название миметиков (от греч. – mimesis – подражание) или стимуляторов или агонистов (от греч. agonistes – соперник, agon - борьба). Агонисты благодаря сходству с естественными медиаторами стимулируют рецепторы, но действуют более продолжительно в связи с их большей устойчивостью к разрушению.

Вещества, угнетающие (блокирующие) рецепторы и препятствующие действию эндогенных веществ называются блокаторами или ингибиторами или антагонистами. Антагонисты, занимая рецептор, не вызывают их активацию и не позволяют естественному агонисту активировать рецепторы (рис.2).

2) Во многих случаях действие ЛС связано с их влияниями на ферментные системы или отдельные ферменты, которые участвуют в синтезек БАВ или медиаторов;

3) Одной из «мишеней» для действия лекарственных веществ являются потен-циалозависимые ионные каналы, которые избирательно проводят Na+, Ca2+, К+ и другие ионы через клеточную мембрану. Лекарственные вещества могут или блокировать ионные каналы и таким образом нарушать проникновение ионов по этим каналам через мембрану клетки, или активировать эти каналы, т.е. способствовать их открыванию и прохождению ионных токов. Многие лекарственные вещества, которые широко используются в медицинской практике, являются блокаторами ионных каналов.

4) Лекарственные средства могут действовать на транспортные системы (транс¬портные белки), которые переносят молекулы некоторых веществ или ионы че¬рез мембраны клеток.

5) Ряд ЛС влияют на метаболические процессы внутри клетки, вступают в химическое взаимодействие с эндогенными веществами, а также проявляют другие механизмы действия, которые будут рассмотрены в соответствующих разделах частной фармакологии.





Рис.2. Принципы действия лекарственных веществ в области синапса

Действие ЛС может быть специфическим и неспецифическим. К ЛС, обладающим специфическим действием, относятся ЛС, действующие на определенные воспринимающие субстанции (рецепторы, каналы и др.) и вызывающие определенный фармакологический эффект. Ярким примером может служить действие ЛС, блокирующих или возбуждающих симпатическую или парасимпатическую нервную систему. К неспецифическим относятся вызываемые ЛС разнообразные эффекты, ни один из которых невозможно обозначить как основной фармакологический эффект. К таким ЛС относятся витамины, микроэлементы, адаптогены и др.

Селективность действия ЛС – это способность оказывать определенный желаемый эффект и не вызывать другие нежелательные эффекты благодаря действию на отдельные типы или подтипы рецепторов, каналов, ферментов и др.
Фармакологическая активность ЛС – способность вещества или комбинации нескольких веществ изменять состояние и функции живого организма.

Эффективность ЛС – характеристика степени положительного влияния лекарственного средства на предупреждение, течение или продолжительность заболевания, предотвращение беременности, восстановление нормальной жизнедеятельности организма человека.



Различают несколько видов действия ЛС.

1) В з а в и с и м о с т и о т л о к а л и з а ц и и ф а р м а к о л о г и ч е с к и х э ф ф е к т о в.

Местное действие – проявляется в местах приложения (нанесения или введения) лекарственного вещества. Таким действием обладают местноанестезирующие, вяжущие средства.

Большинство ЛС при введении в кровь, разносится по организму и оказывает общее или резорбтивное (лат. resorbtio – всасывание) действие на весь организм.

Особенности действия каждого средства определяются чувствительностью к нему органов и тканей. Резорбтивное действие, сказывающееся преимущественно на определенных органах и тканях, называется избирательным (селективным). Например, избирательное действие сердечных гликозидов на миокард.

2) П о м е х а н и з м у в о з н и к н о в е н и я э ф ф е к т о в.

Прямое действие проявляется в тканях при непосредственном контакте с лекарством: действие сердечных гликозидов непосредственно на миокард, при этом увеличивается сила его сокращений, а также за счет улучшения кровообращения повышается деятельность почек и усиливается мочеотделение. Такое действие, которое является следствием прямого, называется косвенным.

Разновидностью косвенного действия является рефлекторное, в котором наибольшее значение имеют рефлекторные нервные связи.

Воздействие лекарственного средства на ткань приводит к раздражению и возбуждению чувствительных нервных рецепторов. Возбуждающие импульсы по рефлекторной дуге передаются в ЦНС и на другие органы и ткани, вызывая изменение их деятельности. Например, при вдыхании раствора аммиака рефлекторно стимулируется дыхательный центр.

Действие ЛС называется обратимым, если изменения в органах и тканях исчезают после прекращения его применения (например, средства для наркоза), и необратимым, если изменения не исчезают (прижигающие, коагулирующие, цитостатические средства).

3) П о к л и н и ч е с к о м у п р о я в л е н и ю.

Различают главное и побочное действие.

Под главным понимают положительное, желаемое, лечебное действие ЛС, которое обуславливает его применение, которое используется в каждом конкретном случае с лечебной или профилактической целью.

Побочное действие – действие, характеризующее способность вещества одновременно с основным терапевтическим эффектом оказывать нежелательное или вредное действие.

Согласно Закону Республики Беларусь «О лекарственных средствах» нежелательная реакция – непреднамеренная неблагоприятная реакция организма человека, связанная с применением лекарственного препарата или исследуемого лекарственного препарата и предполагающая наличие возможной взаимосвязи с применением таких лекарственных препаратов.

Нежелательные реакции различают неаллергической и аллергической природы.

Неаллергическимиреакции считают те реакции, которые возникают при применении веществ в терапевтических дозах и составляют спектр их фармакологического действия. Нежелательное действие может быть направлено на нервную систему, кровь, органы кровообращения, дыхание, пищеварение, почки и др.

В основе аллергических реакций лежат иммунные механизмы. Лекарствен¬ные вещества в этом случае играют роль антигенов (аллергенов). Аллергичес¬кие реакции не зависят от дозы вводимого вещества и разнообразны по сво¬ему характеру и тяжести: от легких кожных проявлений до анафилактического шока.

При передозировке (выше максимальной терапевтической дозы) сильнодействующие вещества проявляют токсическое действие. Оно проявляется в значительном, иногда необратимом нарушении функций отдельных органов и систем.

При назначении лекарственных средств беременным женщинам возможно их отрицательное действие на развитие плода. При приеме некоторых ЛС в первом триместре беременности (первые 12 недель) может быть нарушение внутриутробного развития плода и появление врожденных уродств (заячья губа, отсутствие конечностей и др.). Такое действие называется тератогенным (от греч.teras – урод).

Неблагоприятное действие веществ на зародыш также (в начале беременности), приводящее к его гибели и выкидышу, обозначают термином эмбриотоксическое (от греч. embryon – зародыш) действие.

В первые 2-3 месяца беременности рекомендуется лекарственные средства не назначать или применять только по абсолютным показаниям.
Фетотоксическое действие (от греч. fetus— плод) является следстви¬ем влияния лекарственных веществ на плод в период, когда у него уже сформиро¬вались внутренние органы и физиологические системы. Например, антикоагу¬лянты могут снижать свертывающую активность крови и провоцировать кровотечения у новорожденного; антибиотики-аминогликозиды - поражение слуховых нервов, тетрациклины - нарушение развития костной ткани.

К отрицательному токсическому действию также относится канцерогенное (от лат. cancer – рак) действие – способность веществ вызывать развитие злокачественных опухолей, мутагенное (от лат. mutacio – изменение и греч. genos– происхождение) действие – способность веществ вызывать повреждение зародышевой клетки и генетического аппарата, проявляющееся в изменении генотипа потомства.

При создании лекарственных средств и внедрении их в медицинскую прак¬тику эмбриотоксическое, тератогенное, фетотоксическое, мутагенное и канце¬рогенное действия у них должны быть исключены.

Классификация нежелательных эффектов:

Тип А – зависимые от дозы (75%);

Тип В – независимы от дозы (иммунно-аллергические) (25%);

Тип С – эффекты при длительном применении (синдром отмены, лекарственная зависимость, толерантность);

Тип Д – отсроченные эффекты (тератогенность, мутагенность, канцерогенность).

К серьезным неблагопрятным побочным реакциям относят:

- жизнеугрожающие или с летальным исходом,
- являются причиной госпитализации или удлинения ее сроков,
- вызывают стойкую утрату жизнедеятельности или жизнеспособности,
- касаются злоупотребления и формирования зависимости,
- врожденные аномалии, возникновение опухолей.

Условия, влияющие на действие ЛС

Свойства ЛС.Химическое строение определяет действие ЛС в организме. Как правило, вещества сходной химической структуры обладают одинаковыми фармакологическими эффектами, поэтому часто их классифицируют по химическому строению.

Активность ЛС зависит от многих факторов: от введения различных радикалов в структуру, от оптической изомерии, от пространственного расположения атомов в молекуле и других. Эти факторы учитываются при создании новых ЛС.

С химическим строением связаны физико-химические свойства веществ, от которых также зависит действие в организме: растворимость в воде и жирах (легко растворимые оказывают резорбтивное действие, нерастворимые – только местное), летучесть, степень резорбтивности и т.д. Имеет значение также способ введения, вид лекарственной формы ЛС, т.к. с этим связана скорость всасывания, наступление фармакологического эффекта и время пребывания лекарства и его метаболитов в организме.

Доза.Доза имеет большое значение для успешной фармакотерапии заболеваний. Чем больше доза, тем сильнее эффект. В проблеме дозирования ЛС можно выделить два основных аспекта: эффективность и безопасность. Они же могут служить главным критерием качества изготовления и практического применения ЛС.

Когда в медицинской практике говорят о дозах, имеют в виду лечебные (терапевтические) дозы. Различают минимальную (при которой появляется терапевтический эффект), среднюю (обычную) – (наиболее используемая и безопасная) и максимальную (высшую) – наиболее допустимая, ее нельзя превышать без особой надобности. При дальнейшем увеличении дозы проявляется токсическое действие, для которого различают минимальную, среднюю токсическую и смертельную (летальную) дозы.

Терапевтическая широта действия – это диапазон доз от минимальной терапевтической до минимальной токсической (или максимальной терапевтической). В этих пределах доз обеспечивается эффективность и безопасность фармакотерапии.

Терапевтичекий эффект развивается, когда концентрация ЛС в крови достигает терапевтического диапазона и сохраняется, пока она не уменьшится ниже минимальной терапевтической. Знание границ терапевтического диапазона и фармакокинетических параметров ЛС дает возможность рассчитать режим дозирования, обеспечивающий поддержание средней концентрации ЛС в пределах терапевтического диапазона.

Особенности и состояние организма.Действие ЛС меняется в зависимости от возраста. Дети и пожилые люди старше 60 лет обладают большей чувствительностью к лекарственным средствам, чем лица среднего возраста (25-60 лет). В связи с этим выделилась так называемая перинатальная фармакология, исследующая особенности влияния ЛС на плод от 24 недель до рождения и на новорожденного (до 4 нед.).

Область фармакологии, занимающаяся изучением особенностей действия веществ на детский организм, называется педиатрической фармакологией.

В пожилом возрасте отмечается снижение интенсивности метаболизма лекарственных веществ, скорости выведения их почками. В целом чувствительность к большинству ЛС в пожилом и старческом возрасте повышена, в связи с чем их доза должна быть снижена. Выяснением особенностей действия и применения ЛС у лиц пожилого и старческого возраста занимается гериатрическая (от греч. geron – старик, iatreia – лечение) фармакология.

Имеются различия в действии ЛС у мужчин и женщин. Женщина обладает большей чувствительностью к ЛС, чем мужчина, а в периоды менструации, беременности, послеродовый период чувствительность еще больше увеличивается.

Действие лекарственного вещества зависит от массы тела. Чаще всего, чем больше масса тела, тем больше должна быть доза лекарственного вещества. Иногда доза рассчитывается на 1 кг массы тела больного.

Характер действия ЛС связан с состоянием организма. Большинство ЛС проявляют свое действие только в условиях болезни. Например, ацетилсалициловая кислота снизит температуру тела только при ее повышении, эпинефрин почти не действует на просвет бронхов у здоровых людей.

Индивидуальная чувствительность связана с генетическими особенностями. Поэтому на разных людей одни и те же ЛС в одинаковых дозах могут действовать по-разному. Некоторые лица обладают повышенной чувствительностью (гиперсенсибилизация) к некоторым лекарственным средствам, продуктам питания, элементам окружающей среды. Проявляется она в виде аллергических (от греч. allos – другой, ergon – действие) реакций (сыпь на коже, зуд, повышение температуры тела, боль в суставах, отеки и т.д.). Они развиваются при участии иммунологических механизмов. Таким людям необходимо по возможности избегать контактов с аллергенами.

На некоторых лиц отдельные ЛС могут действовать необычным образом. Например, пероксид водорода при нанесении на раневую поверхность не вспенивается. Такая необычная (атипичная) реакция называется идиосинкразией (от греч. idios – своеобразный, synkrasis – смешение) и связана с недостаточной эффективностью определенных ферментов.

Действие лекарственных средств зависит иногда от времени введения в организм в связи с циркадными, сезонными биоритмами; от состояния желудочно-кишечного тракта и наличия в нем пищи, которая может задерживать всасывание и взаимодействовать с лекарственными веществами и др.

Изменение действия ЛС при повторных введениях

При длительном применении ЛС его действие может ослабляться или усиливаться. Снижение фармакологической эффективности ЛС при повторных приемах обозначают как привыкание (толерантность) (от лат.tolerantia – терпение), а быстрое привыкание (до 1 суток) – тахифилаксия (эфедрин). Она может быть связана с истощением запасов медиаторов, уменьшением количества рецепторов или снижением их чувствительности. Чтобы получить прежний эффект, необходимо увеличить дозу. Привыкание характерно для многих ЛС – нейролептиков, слабительных, анальгетиков и др. Необходимо делать перерывы в лечении или менять ЛС.

Разновидностью привыкания является лекарственная зависимость (пристрастие). Лекарственная зависимость – состояние, характеризующееся поведенческими и другими реакциями, которые всегда включают желание принимать лекарственное средство, для того, чтобы избежать дискомфорта, возникающего без его приема.

При каждом приеме требуется повышение дозы лекарственного средства для того, чтобы вызвать эффект такой же интенсивности, что и ранее при приеме меньшей дозы. Чаще всего она развивается к веществам, действующим на ЦНС и вызывающим состояние эйфории: безотчетное благополучие, повышение настроения, приятные ощущения (наркотические анальгетики, транквилизаторы, снотворные и некоторые другие) и характеризуется непреодолимым стремлением к повторному приему ЛС.

При прекращении приема таких веществ возникает абстинентный синдром (от лат. abstinentia – воздержание) или явление лишения – тошнота, рвота, боли, судороги, тремор и др. Болезненное пристрастие (наркомания, алкоголизм, курение) – социальная и медицинская проблема.

Усиление действия при повторном введении ЛС – кумуляция (от лат. сumulacio – увеличение, скопление). Она связана с накоплением лекарственного вещества в организме и усилением ответной реакции. Связано это с тем, что некоторые вещества (например, сердечные гликозиды) медленно инактивируются в печени и медленно выводятся (материальная кумуляция). Учитывая это, проводят курсовое лечение, постепенно снижая дозу. При хроническом алкоголизме наблюдается функциональная кумуляция, когда накапливается эффект, а не вещество.

Синдром отмены – реакция организма, возникающая при прекращении или снижении приёма лекарственного средства и проявляющаяся ухудшением состояния пациента (развитием симптомов или состояний, на устранение которых было направлено действие препарата, а порой и возникновением качественно новых симптомов).

Комбинированное действие ЛС

Для профилактики и лечения заболеваний лекарственных средств назначаются в различных сочетаниях, причем пациент может получить одновременно или последовательно несколько лекарственных средств.

Обычно комбинация лекарственных средств составляют с целью получения более выраженного фармакологического эффекта одного или каждого из компонентов. При рациональном сочетании удается уменьшить дозы действующих лекарственных веществ, в результате чего нежелательные побочные эффекты уменьшаются или не проявляются.

Лекарственные средства комбинируют также с целью устранения нежелательных эффектов. Например: для предупреждения нейротоксического действия изониазида, дополнительно назначают витамин В6; для предупреждения кандидозов при лечении антибиотиками широкого спектра действия – нистатин; для предупреждения гипокалиеми при лечении салуретиками - калия хлорид.

Вместе с тем, лекарственные средства, могут назначаться одновременно для лечения различных заболеваний, но действовать при этом в одном или противоположном направлениях на клетки, ткани и органы. Поэтому одновременное назначение нескольких лекарственных средств вызывает фармакологический эффект, отличающийся от фармакологического эффекта при применении каждого из них в отдельности.

Основным итогом комбинированного применения лекарственных веществ является количественное изменение их эффектов - увеличение или снижение. При этом могут возникать два явления: синергизм и антагонизм.

Синергизм (от греч. syn-вместе, erg-работа) – однонаправленное действие двух или нескольких лекарственных веществ, при котором наблюдается более выраженный фармакологический эффект, чем у каждого в отдельности.

Если лекарственные вещества действуют на одни и те же структурно-функциональные элементы клеток и тканей, то такой синергизм называется прямым. Если лекарственные вещества действуют на разные структурно-функциональные элементы, то такой синергизм называется косвенным.

Синергизм лекарственных веществ проявляется в двух формах: суммировании и потенцировании эффектов.

Суммирование – форма синергизма, при которой общий фармакологический эффект равен сумме эффектов отдельных компонентов комбинации лекарственных веществ (1+1=2). Суммирование наблюдается при введении в организм лекарственных веществ, влияющих на одни и те же элементы (рецепторы, клетки и др.). Например, суммируется сокращение гладкой мускулатуры сосудов и повышение артериального давления под действием комбинации норэпинефрина и фенилэфрина, которые оба возбуждают альфа-адренорецепторы периферических сосудов; суммируются эффекты ингаляционных наркозных средств оказывающих тормозное действие на нервные клетки.

Потенцирование – форма синергизма, при которой общий фармакологический эффект превышает (иногда значительно) сумму эффектов отдельных компонентов комбинации лекарственных веществ (1+1=3). Потенцирование возникает при введении в организм лекарственных веществ, действующих в одном направлении на разные элементы. Например, нейролептик аминазин потенцирует действие средств для наркоза. В этом случае торможение различных отделов ЦНС приводит к значительному увеличению действия.

Явление синергизма часто используется в медицинской практике, так как позволяет получить желаемый фармакологический эффект при назначении нескольких лекарственных средств, дозы которых меньше стандартных. При этом риск появления нежелательных побочных эффектов уменьшается.

Антагонизм (от греч. anti–против, agon–борьба) – уменьшение или полное устранение фармакологического эффекта одного лекарственного препарата другим.

Явление антагонизма используют при лечении отравлений и для устранения нежелательных реакций лекарственных средств.
Различают следующие виды антагонизма.

Прямой функциональный антагонизм развивается в тех случаях, когда лекарственные вещества оказывают противоположное действие на одни и те же функциональные элементы (рецепторы, ферменты, транспортные системы и др.). Например, функциональными антагонистами являются стимуляторы и блокаторы бета-адренорецепторов, стимуляторы и блокаторы М-холинорецепторов.

Косвенный функциональный антагонизм развивается в тех случаях, когда лекарственные вещества оказывают противоположное влияние на работу какого либо органа и при этом их действие реализуется по разным механизмам.

Физический антагонизм возникает в результате физического взаимодействия лекарственных веществ – адсорбция одного лекарственного вещества на поверхности другого, в результате чего образуются неактивные или плохо всасывающиеся комплексы. Например, адсорбция лекарственных веществ и токсинов на поверхности активированного угля. Физический антагонизм применяется при отравлении токсинами, попавшими в ЖКТ.

Химический антагонизм наступает в результате химической реакции между веществами, в результате которой образуются неактивные соединения или неактивные комплексы. Химически действующие антагонисты называют антидотами. Они способны при внутривенном введении инактивировать токсины, попавшие в кровь. Действие друг друга нейтрализуют кислоты и щелочи.

При назначении одного или нескольких лекарственных средств нужно убедиться в отсутствии между ними антагонистического действия, что исключает их одновременное применение.

Контрольные вопросы и задания

1.Что изучает фармакокинетика?
2.Какие пути введения ЛС относятся к парентеральным?
3.Инъекционные и другие парентеральные пути введения ЛС в организм. Особенности введения под кожу, в мышцу, в вену.
4.Значени путей введения для скорости и характера действия ЛС.
5.Что такое биодоступность ЛС и ее значение?
6.От чего зависит распределение ЛС в организме?
7.Что такое метаболизм лекарственного вещества, его значение? Понятие о пролекарстве. Как изменится действие активных ЛС и пролекарств при заболеваниях печени?
8.Укажите основные способы экскреции ЛС из организма в зависимости от свойств веществ.
9.Что изучает фармакодинамика? Что такое фармакологические эффекты?
10.Дайте краткую характеристику механизмов действия ЛС .
11.Характеристика видов действия лекарственных веществ: местное, резорбтивное, главное, побочное, прямое, косвенное, рефлекторное.
12.Понятие о тератогенном, эмбриотоксическом, фетотоксическом действии ЛС при беременности.
13.Что такое терапевтическая широта действия ЛС?
14.Чем отличается побочное действие ЛС от токсического?
15.Чем отличается привыкание организма к ЛС от лекарственной зависимости?
16.Что такое кумуляция и чем она опасна?
17.Виды комбинированного действия ЛС и их значение.