Лекарственные средства, влияющие на систему свертывания крови и фибринолиз

Лекарственные средства, влияющие на систему свертывания крови и фибринолиз

В организме функционируют тесно связанные между собой системы – система свертывания крови и система фибринолиза. Они находятся в динамическом равновесии.





Свертывание крови – это сложный ферментативный процесс, в котором участвует множество факторов свертывания, находящихся в плазме крови, тромбоцитах и тканях: фибриноген (I фактор), протромбин (II фактор), тромбопластин (III фактор), кальций (IV фактор) и др.

В процессе свертывания крови различают три фазы. В первой фазе в момент кровотечения образуется активный тканевой тромбопластин. Во второй фазе из протромбина при участии тромбопластина и ионов кальция образуется тромбин. Для образования протромбина необходимо наличие витамина К. В третьей фазе под влиянием тромбина растворимый белок крови фибриноген превращается в фибрин (стадия образования сгустка).

Наряду с системой свертывания крови имеется противосвертывающая система, представленная гепарином.

Благодаря наличию в организме фибринолитической системы возможен переход фибрина в растворимое состояние и растворение сгустка.

Этот процесс носит название фибринолиза (тромболизиса). Состоит он в образовании фибринолизина из плазминогена при участии тканевого активатора профибринолизина и растворения нитей фибрина (рис.1.).

Лекарственные средства, применяемые при повышенном тромбообразовании

Антитромбические средства препятствуют образованию тромба или способствуют его растворению.

Для предупреждения тромбообразования используют антиагреганты, антикоагулянты, а для растворения имеющихся тромбов – тромболитические средства.





Антиагрегантные средства. Агрегация (склеивание) тромбоцитов является начальным процессом образования тромба. Она регулируется системой тромбоксан-простациклин. Оба соединения являются продуктами превращения в организме арахидоновой кислоты.

Естественным веществом, стимулирующим агрегацию, является тромбоксан А2, образующийся в тромбоцитах. Наряду с тромбоксаном к числу стимуляторов агрегации тромбоцитов относятся также коллаген сосудистой стенки, тромбин, АДФ, серотонин, простагландин Е2, катехоламины.





В эндотелии кровеносных сосудов образуется простациклин, препятствующий агрегации тромбоцитов. В больших концентрациях он угнетает прилипание тромбоцитов к эндотелию сосудов. Помимо простациклина, агрегацию тромбоцитов понижают простагландины Е1, окись азота (NО), гепарин, АМФ, аденозин и др. (рис.2).

Кислота ацетилсалициловая проявляет антиагрегантное действие в небольших дозах (75-325мг в сутки). Угнетает фермент циклооксигеназу в тромбоцитах и препятствует синтезу тромбоксана А2. (рис.2). Выпускаются специальные кардиологические средства аспирина: Кардиомагнил, Аспирин-кардио, Полокард, Кардиомагнум, Магнекард, Аспикард, Акард. Применяются 1 раз в сутки после еды.



Клопидогрель (плавикс, клопилет, лопирел, плавогрел) угнетают агрегацию тромбоцитов, эритроцитов. Превосходят по антитромботической активности кислоту ацетилсалициловую, блокирует АДФ-рецепторы. Назначаются 1 раз в сутки для профилактики инфарктов, инсультов, тромбозов артерий, а также в послеинфарктный период. Возможны боль в животе, запор или диарея, кожные высыпания.

Антиагрегантным действием обладают также Дипиридамол (курантил), Пентоксифиллин (трентал).

Антикоагулянты прямого действия. Эти вещества оказывают быстрое действие, обусловленное инактивацией факторов свертывания крови.


Гепарин является естественным противосвертывающим фактором. Он оказывает противосвертывающее действие как в организме, так и вне его (в пробирке). Получают из легких крупного рогатого скота. Относительная молекулярная масса 16000. Для медицинских целей выпускается в виде натриевой или кальциевой соли.

Его противосвертывающее действие заключается в блокаде биосинтеза тромбина и тромбопластина, он тормозит переход протромбина в тромбин, уменьшает агрегацию тромбоцитов.

Гепарин эффективен лишь при парентеральном введении. Его применяют внутривенно, внутримышечно или подкожно. Гепарин действует быстро, но относительно кратковременно. При введении в вену угнетение свертывания крови наступает почти сразу и продолжается 4-5 часов. В связи с этим необходимо вводить ЛС через каждые 4-5 часов. При внутримышечном введении эффект продолжается 6-8 часов, а при подкожном – 8-12 часов.

Применяют гепарин для профилактики и терапии тромбоэмболий, в остром периоде инфаркта миокарда, для предупреждения свертывания крови при ее переливании, для консервирования донорской крови.

Гепарин применяется также в виде и в составе мазей и гелей при поверхностных гематомах, тромбофлебитах: Лиотон, Тромблесс, Гепарин актив, комбинированные «Гепарин плюс», «Венитан форте», «Гепарин комби», «Венолайф».

Нежелательные побочные эффекты: гепарин может вызывать аллергические реакции (затруднение дыхания, лихорадку, риниты), кровотечения, геморрагии, выпадение волос, остеопороз, гепариновая тромбоцитопения.

При передозировке гепарина в качестве его антагониста внутривенно вводят 1% раствор протамина сульфата. Его получают из спермы рыб. В своем составе содержит фибриноген.

Низкомолекулярные (фракционированные) гепарины (м.в. около 8тыс.) содержат активный фрагмент классического гепарина. В отличие от гепарина его низкомолекулярные аналоги не оказывают ингибирующего влияния на тромбин. Далтепарин (фрагмин), Эноксапарин (клексан), Фондапаринукс (арикстра) действуют более длительно и реже вызывают местные гематомы. Выпускают их в готовых к употреблению шприц-тюбиках, ампулах для подкожного введения 1-2 раза в сутки.

Дабигатрана этексилат (прадакса) - обратимый прямым ингибитором тромбина, Ривароксабан (ксарелто) – ингибитор фактора крови Ха, который стимулирует переход протромбина в тромбин. Они применяются для профилактики инсульта при сердечно-сосудистых заболеваниях, тромбоэмболий после операций на суставах 1 раз в сутки независимо от приема пищи. Выпускаются в капсулах и таблетках. Из побочных эффектов возможны кровотечения, анемия, тахикардия.

Натрия цитрат связывает ионы кальция и тормозит процесс свертывания крови в первой и второй фазах. В качестве антикоагулянта его в организм не вводят, т.к. резкое падение концентрации ионов кальция в крови вызывает нарушение функции сердца и ЦНС. Используют цитрат натрия только для консервирования донорской крови в виде 4-5% растворов.

Антикоагулянты непрямого действия являются антагонистами витамина К, который необходим для синтеза протромбина в печени. Эффективны лишь при введении в организм. Терапевтический эффект достигает максимума через 15-30 часов и продолжается несколько суток. Такое медленное развитие эффекта объясняется тем, что при введении этих лекарственных средств в крови еще какое-то время циркулируют полноценные факторы свертывания. Лекарственные средства антикоагулянтов непрямого действия в среднем действуют около 2—4 дней и обладают способностью к кумуляции (табл.1).



1Естественный гепарин приводит также к инактивации тромбина.
2При внутривенном введении.

Применяют непрямые антикоагулянты внутрь для длительной профилактики и лечения тромбозов, тромбофлебитов, тромбоэмболий, тромбоэмболических осложнений при инфаркте миокарда.

Варфарин (варфарекс). Начало действия наступает через 12 часов, пик эффекта – на 3-6 день, продолжительность эффекта – максимально 5 дней. Схема назначения индивидуальна. Снижают действие варфарина продукты питания, содержащие вит К. Аналогичным действием обладает фениндион (фенилин).



Нежелательные побочные эффекты этих ЛС связаны с изменением свертываемости крови и с повышением проницаемости капилляров: кровотечение, гематурия, кровоизлияния в мышцы, а также могут быть аллергические реакции, выпадение волос, дисфункция печени, «синдром отмены». Лекарственные средства антикоагулянтов непрямого действия проникают через плаценту и могут оказы¬вать тератогенное действие, поэтому они противопоказаны при беременности. Антагонистом антикоагулянтов непрямого действия является витамин К (викасол).

Противосвертывающие вещества противопоказаны при гематуриях, гемофилии, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, патологии печени, почек, беременности.

Фибринолитические (тромболитические) средства. Они являются активаторами плазминогена, способны растворять уже образовавшиеся тромбы. Используют при инфаркте миокарда, острых тромбозах и тромбоэмболиях. Более активны при свежих тромбах.

Стрептокиназа– фермент, продуцируемый гемолитическим стрептококком. Активирует систему фибринолиза, способствует образованию фибринолизина. Вводят внутривенно капельно. Стрептокиназа более эффективна, чем фибринолизин.

Нежелательные побочные эффекты: головная боль, озноб, аллергические реакции, боль по ходу вены.

Стрептокиназа входит в состав ректальных суппозиториев «Дистрептаза», обладающих рассасывающим, противовоспалительным действием. Применяется при воспалительных заболеваниях органов малого таза, геморрое.

Тенектеплаза– рекомбинантный активатор плазминогена. Обладает более выраженным сродством к фибрину. Выпускается в порошке для приготовления раствора для внутривенного введения.

Гемостатические лекарственные средства

Гемостатические или антигеморрагические средстваспособствут остановке кровотечения. Названный эффект может быть достигнут двумя путями: активацией процесса свертывания (прокоагулянты, проагреганты) или ингибированием процесса фибринолиза (антифибринолитические).

Проагрегантные средства. Этамзилат (дицинон) обладает капилляроукрепляющим и ангиопротекторным (нормализующим метаболические процессы в стенке кровеносных сосудов, уменьшающим проницаемость сосудистой стенки и улучшающим микроциркуляцию). Применяется для профилактики и остановки капиллярных и паренхиматозных кровотечений. Нежелательные эффекты: изжога, гиперемия лица, головокружение, снижение АД.

Прокоагулянты прямого (местного) действия. Используют их местно для остановки кровотечения. Это лекарственные средства естественных факторов свертывающей системы.

Тромбин – естественный компонент системы свертывания крови, превращающей фибриноген в фибрин. Обладает быстрым и мощным ферментативным действием. Для применения в медицинской практике получают из плазмы крови доноров. Применяют только местно для остановки кровотечений из мелких капилляров и паренхиматозных органов. Раствор тромбина готовят extempore на изотоническом растворе хлорида натрия. Им пропитывают стерильный марлевый тампон или гемостатическую губку, которые накладывают на кровоточащую рану. Введение в вену и в мышцу не допускается.

Для местной остановки кровотечения применяют гемостатические губки («Тахокомб»), кровоостанавливающие пластыри («Веропласт»), гемостатические повязки.

Алюстат, Алюфер, Гамастат – ЛС, содержащие алюминий и железо. Оказывают местное гемостатическое за счет вяжущих свойств, а также антисептическое и противоотечное действие. Наносят непосредственно на рану.

Фибриноген – естественная составная часть крови. В организме под влиянием тромбина он превращается в фибрин и образуется тромб. ЛС получают из плазмы крови человека. Применяют при кровотечениях, связанных с пониженным содержанием фибриногена в крови в травматологической, хирургической, гинекологической практике, гемофилии. Вводят раствор фибриногена в вену через систему с фильтром капельно.

Прокоагулянты общего действия повышают синтез естественных факторов свертывания крови и применяются для остановки внутренних кровотечений.

Менадион (викасол) – синтетический аналог витамина К3, который принимает участие в синтезе протромбина в печени. Показаниями для применения викасола являются гипотромбинемия и кровоточивость при различных состояниях, вызванных недостаточностью витамина К в организме, передозировка антикоагулянтов непрямого действия. Лекарственные средства витамина К могут вызывать аллергические реакции (сыпь, зуд, эри¬тема, бронхоспазм).

При кровотечениях различного происхождения используют растительные кровоостанавливающие средства, содержащие витамин К: лист крапивы, трава пастушьей сумки, трава тысячелистника, трава перца водяного, цветки арники, кора калины и др.

Кальций – обязательный участник процесса свертывания крови. Он активирует фермент тромбопластин и способствует образованию тромба. Под влиянием ионов кальция повышается агрегация тромбоцитов.

Соли кальция – кальция хлорид и кальция глюконат – применяются при легочных, желудочных, носовых, маточных кровотечениях, связанных с пониженным содержанием ионов кальция в крови. Вводятся в вену, глюконат и в мышцу. Можно применять внутрь, местно.

Антифибринолитические средства (ингибиторы фибринолиза). Эти ЛС применяют для остановки кровотечения при повышенном фибринолизе. Их разделяют на две группы: 1) синтетические ингибиторы; 2) ингибиторы животного происхождения.

Кислота аминокапроновая – синтетическое ЛС, тормозит превращение профибринолизина в фибринолизин, а также угнетает действие фибринолизина. Назначают при различных состояниях с повышенной фибринолитической активностью крови (после операций на легких, предстательной, поджелудочной и щитовидной железах, массивных переливаниях крови, легочном кровотечении при туберкулезе, передозировке фибринолитических средств и др.). Применяют внутрь и внутривенно капельно.

Нежелательные побочные эффекты: возможность головокружения, тошнота, понос, сонливость, изжога.
Таким же механизмом действия обладает Кислота транексамовая (транексам, транекс, гемастад), выпускаемая в ампулах и таблетках. Обладает также противовоспалительным и противоаллергическим действием.

Апротинин (контрикал, апротекс, гордокс) – антиферментный препарат, получаемый из поджелудочных желез, легких убойного скота. Ингибирует активность фибринолизина и других ферментов. Вводят с лечебной целью внутривенно капельно. Применяют в комплексной терапии ишемической болезни сердца, инфаркте миокарда, острых панкреатитах.
Возможные нежелательные побочные эффекты: аллергические реакции.

Для лечения гемофилии разных типов применяются специальные ЛС, содержащие факторы свертывания человека VIII, XIX, X (вилате, коагуляционный фактор XIX и др.).

Плазмозамещающие растворы

Назначают их при больших кровопотерях, шоках различного происхождения, интоксикациях и других изменениях гемодинамики.
По функциональным свойствам и назначению их делят на гемодинамические и дезинтоксикационные.

Гемодинамические средства используют для лечения и профилактики шока, при острой кровопотере, сепсисе и др. Используются растворы декстрана, крахмала, поливинилпирролидона, желатина с большой молекулярной массой – 60000: Полиглюкин, Рондекс, Неорондекс, Декстраван, Рефортан, Волювен, Гамовен. Длительно циркулируя в крови, они восстанавливают АД, а затем постепенно выводятся из организма.

Противопоказаны при травмах черепа, повышенном внутричерепном давлении, кровоизлиянии в мозг, заболеваниях почек, сердечной недостаточности.

Дезинтоксикационные средства используются для связывания и быстрого выведения из организма токсических веществ, увеличивают диурез.

Относятся растворы декстрана с молекулярной массой 30000-40000: Реополиглюкин, Гемодез, Реоглюман, Неогемодез, Микродез.

Противопоказаны при бронхиальной астме, заболеваниях почек, кровоизлиянии в мозг, сердечной недостаточности.

Солевые растворы применяют при патологических состояниях (рвота, понос, ожоги, отравление и др.), которые приводят к обезвоживанию организма и нарушению кислотно-щелочного равновесия. Для коррекции нарушений электролитного баланса применяют: изотонический раствор натрия хлорида, раствор Рингера-Локка, полиионные растворы «Дисоль», «Трисоль», «Ацесоль», «Панангин», «Квинтасоль», «Ионостерил», «Реогемин» и др.

Противопоказаны: кровоизлияния в мозг, острый нефрит, склонность к аллергическим реакциям.

Средства для парентерального питания применяются при заболеваниях, сопровождающихся белковой недостаточностью (нарушение энтерального питания, упорная рвота, понос, непроходимость ЖКТ, операциях на глотке, пищеводе и желудке, истощении организма и др.) ЛС для парентерального питания являются источниками азота. Получают их из плазмы крови крупного рогатого скота, свиней, человека: Аминостерил; Аминоплазмаль, Вамин 14, Полиамин, Инфезол, Аминовен, Альбумин и др., а также ЛС аминокислот – Кислота глутаминовая, Метионин и др. Аминокислоты в организме участвуют в синтезе белков, ферментов, гормонов, а также способствуют обезвреживанию токсических веществ.

Противопоказаны при острых нарушениях гемодинамики, нарушениях сердечной деятельности, кровоизлиянии в мозг, острой печеночной и почечной недостаточности.

Выпускаются вышеуказанные ЛС во флаконах по 100 мл, 200 мл, 400 мл, 500 мл и вводятся в вену капельно.

Дефицит жирных кислот восполняется с помощью жировых эмульсий – Липовеноз, Липофундин, Интралипид.

Наиболее ценным энергетическим веществом является глюкоза, которая используется в виде 20-40% растворов.

Выпускается трехкамерный мешок Кабивен с растворами аминокислот, глюкозы и жировой эмульсией.



Контрольные вопросы и задания

1.Объясните фармакодинамику антикоагулянтов прямого и непрямого действия, укажите показания к применению.
2.Назовите ЛС, используемые для предупреждения и рассасывания тромбов.
3.Что используется при передозировке антикоагулянтов непрямого действия?
4.Какой основной механизм действия гепарина? Что такое низкомолекулярные гепарины?
5.С какой целью применяется гепарин?
6.Что применяется при передозировке гепарина?
7.Какие лекарственные средства оказывают фибринолитическое действие? Их показания к применению.
8.В каких случаях применяют кислоту аминокапроновую?
9.Какие лекарственные средства применяются для остановки капиллярных кровотечений?
10.Какие плазмозамещающие жидкости применяются при острых интоксикациях?