Средства, действующие в области адренергических синапсов (адренергические средства)

Средства, действующие в области адренергических синапсов (адренергические средства)

Адренергические синапсы находятся в окончаниях симпатических нервов. Передача нервных импульсов в них осуществляется с помощью медиаторов катехоламинов: норадреналина, адреналина. Основным медиатором является норадреналин, который синтезируется в теле нейрона и депонируется в везикулах (гранулах) пресинаптической мембраны.

Затем под влиянием пришедшего нервного импульса норадреналин высвобождается из нервного окончания и взаимодействует с адренорецепторами постсинаптической мембраны, что сопровождается развитием специфических фармакологических эффектов.

Это действие кратковременно: несколько секунд. Инактивация медиатора осуществляется путем обратного захвата из синаптической щели нервным окончанием и с помощью ферментов моноаминооксидазы (МАО) и катехол-орто-метилтрансферазы (КОМТ) (рис. 1).





Различают L- и B-адренорецепторы. Они находятся в одних и тех же органах, но в каждом преобладает один из этих типов рецепторов. В свою очередь они подразделяются на L1 – (сосуды, глаза) и L2-адренорецепторы (ЦНС), B1- (сердце) и B2-адренорецепторы (бронхи, сосуды, матка, печень).

При возбуждении L1-адренорецепторов отмечаются сужение сосудов кожи, слизистых оболочек, что способствует уменьшению воспалительных явлений, снижению набухания и секреции слизистой и внутренних органов, расположенных в брюшной полости, при этом повышается тонус, артериальное и венозное давление, расширяются зрачки.

При возбуждении L2-адренорецепторов ЦНС (клонидин) понижается возбудимость сосудодвигательного центра, снижается тонус сосудов и падает артериальное давление.





При возбуждении B1-адренорецепторов повышается скорость проведения импульсов в миокарде, увеличивается сила и частота сердечных сокращений.

При возбуждении B2-адренорецепторов расслабляются гладкие мышцы бронхов, кишечника, желчных ходов и матки, расширяются сосуды скелетных мышц, легких, сердца и мозга, усиливается гликогенолиз (образование глюкозы из гликогена) в печени и мышцах (Табл.1).

Адренергические средства могут влиять на синтез, депонирование и высвобождение медиаторов; взаимодействовать непосредственно с адренорецепторами; тормозить инактивацию и обратный захват медиатора.

Адреностимулирующие средства

L - адреностимуляторы. Лекарственные средства этой группы оказывают прямое возбуждающее действие на L1- и L2-адренорецепторы. Преимущественным действием на L1- адренорецепторы обладает Фенилэфрин (мезатон). Вызывает сужение артериол и повышение артериального давления.

В отличие от адреналина и норадреналина мезатон не является катехоламином и мало подвержен действию фермента КОМТ, он более стоек, оказывает более длительный эффект. ЛС вызывает расширение зрачка и может понизить внутриглазное давление при открытоугольных формах глаукомы. Применяют мезатон для повышения артериального давления при коллапсе и гипотезии, при ринитах, коньюнктивитах.

Входит в состав комбинированных ЛС «Антифлу», «Терафлю», «Флюколд», «Ринза», «Максиколд» и др., применяемых при простуде и гриппе, в состав капель в нос Назол беби и Назол кидс, «Виброцил», «Риноцил», «Милт», суппозиториев «Релиф», ректальных капсул «Реликапс» для лечения геморроя.

Нафазолин (нафтизин, санорин, назорин) является 1,2-адреномиметиком, оказывает длительный сосудосуживающий эффект. При нанесении на слизистые оболочки оказывает противовоспалительное (противоотечное) действие. При ринитах облегчает носовое дыхание. Нафазолин назначают только местно при насморке. Для общего действия на организм не используется в связи с его высокой токсичностью (угнетает ЦНС). При применении возможно явление тахифилаксии.

Ксилометазолин (галазолин, ксимелин, длянос, ксилин, ксиназол, отривин) действует аналогично нафазолину. Применяют его местно при острых ринитах 2-3 впрыскивания в сутки. Оказывает некоторое раздражающее действие. Входит в состав спреев назальных «СептаНазал»,«Ринекс», «Галазолин комби» с декспантенолом, которые проявляют также заживляющее действие, «Ксимелин экстра» - с ипратропия бромидом.

В виде капель в нос и спрея выпускается Оксиметазолин (назол, називин, ноксивин, рузана). Тетризолин применяется также в виде глазных капель Визин, Визоптин для лечения конъюнктивитов.

Клонидин (клофелин) – 2-адреномиметик центрального действия. Применяется при повышенном кровяном давлении.

B-адреностимуляторы.

Лекарственные средства этой группы оказывают прямое возбуждающее действие на B1- и B2-адренорецепторы.

Стимуляция B1-адренорецепторов, расположенных в миокарде, усиливает и учащает сердечные сокращения, повышает возбудимость, облегчает проводимость, увеличивает потребление кислорода миокардом.

В связи с возбуждением B2-адренорецепторов появляется бронхорасширяющее действие, уменьшение отека в слизистой бронхов, понижается тонус беременной матки (токолитическое действие), расширяются сосуды головного мозга, сердца, скелетных мышц и печени, несколько снижается артериальное давление.

B1 – адреностимуляторы.

Добутамин (добужект) избирательно стимулирует B1- адренорецепторы миокарда и оказывает положительное инотропное действие (усиление систолы).

Применяют при кардиогенном шоке, после операции на сердце, сердечной недостаточности, блокадах сердца.

Нежелательные эффекты: тахикардия, экстрасистолия, повышение артериального давления, тошнота, головная боль.

B2 – адреностимуляторы.

К ним относятся ЛС с преимущественным влиянием на B2- адренорецепторы. Они более избирательно действуют на бронхи, могут вызывать тахикардию и снижение АД. Обладают также токолитическим действием.

Сальбутамол (сальбувент) применяют для купирования и предупреждения приступов бронхиальной астмы в виде аэрозолей.

Длительность действия – 4-6 часов. В лечебных дозах обычно не вызывает тахикардии и изменений артериального давления. Применяют до 4-х раз в сутки по 2 вдоха.

Фенотерол (беротек, пульмотек) применяют в виде аэрозолей при бронхиальной астме, ингаляции производят с промежутками в 5 часов.

Под названием Партусистен (Фенотерол) в таблетках применяется при угрозе выкидыша. Входит в состав комбинированного ЛС «Беродуал», «Пульмовент комби» в сочетании с ипратропием.

Аналогичным действием обладает Гексапреналин (ипрадол), а его ЛС Гинипрал обладает токолитическим действием (снижает тонус матки).

Лекарственные средства Кленбутерол, Формотерол (форадил, фортикс), Сальметерол (серевент) оказывают более длительное бронхорасширяющее действие – до 10-12 часов.

Применяются для поддерживающей терапии и с целью профилактики бронхоспазма.

Кленбутерол обладает анаболическим действием.

Побочные эффекты проявляются в виде головной боли, возбуждении, тахикардии, треморе, гипергликемии.

L, B - адреностимуляторы.

Лекарственные вещества этой группы возбуждают все типы адренорецепторов. Различают L, B-адреномиметики прямого и непрямого (симпатомиметики) действия. К ЛС прямого действия относятся норэпинефрин и эпинефрин.

Норэпинефрин (норадреналин) соответствует естественному медиатору. Выпускается в виде норадреналина гидротартрата. Его действие связано с преимущественным влиянием на L1-адренорецепторы, с чем связано сужение сосудов и повышение артериального давления.

Применяют норадреналин при пониженном АД. При введении внутрь легко разрушается, а при подкожном и внутримышечном введении вызывает сильный местный спазм сосудов, что может привести к некрозу ткани. Вводят в вену капельно.

Эпинефрин (адреналин) получают синтетическим путем. Выпускается в виде адреналина гидрохлорида и адреналина гидротартрата.

Адреналин оказывает прямое стимулирующее влияние на L- и B-адренорецепторы. Стимуляция L1-адренорецепторов сосудов приводит к их сужению (сосуды внутренних органов, кожи), а активация B2-адренорецепторов вызывает расширение сосудов скелетных мышц, при этом общее периферическое сопротивление сосудов может значительно снижаться.

Тем не менее, среднее артериальное давление вследствие увеличения систолического давления повышается. В больших дозах преобладает влияние адреналина на L1-адренорецепторы сосудов и повышается общее периферическое сопротивление. Затем прессорное действие адреналина обычно сменяется небольшой гипотензией, что связано с более длительным возбуждением B2-адренорецепторв сосудов.

Стимулируя B1-адренорецепторы сердца, адреналин увеличивает силу и частоту сердечных сокращений и в связи с этим – ударный и минутный выброс крови, но при этом увеличивается потребление миокардом кислорода.

Эпинефрин вызывает расслабление мускулатуры бронхов и устраняет бронхоспазм, снижает тонус и моторику желудочно-кишечного тракта, расширяет зрачки. Под влиянием адреналина усиливается гликогенолиз (повышается сахар в крови) и липолиз (увеличивается в плазме крови содержание липидов).

Назначают эпинефрин под кожу, в мышцу и местно, иногда вводят в вену; в случае острой остановки сердца – внутрисердечно. Внутрь адреналин не назначают, т.к. он разрушается в желудочно-кишечном тракте.

Применяют эпинефрин при анафилактическом шоке и других аллергических реакциях, при приступах бронхиальной астмы, при гипогликемической коме, остановке сердца. Иногда назначают при гипотензии и коллапсе.

Как местное сосудосуживающее средство используется в офтальмологии, отоларингологии в составе капель и мазей, при капиллярных кровотечениях, добавляется к растворам местных анестетиков для пролонгирования их действия и снижения токсичности.

Эпинефрин противопоказан при гипертензии, выраженном атеросклерозе, сахарном диабете, тиреотоксикозе, ИБС, беременности.

К L, B-адреномиметикам непрямого действия(симпатомиметикам) относится эфедрин. Это алкалоид, содержащийся в различных видах эфедры.

По химическому строению и фармакологическим эффектам эфедрин сходен с адреналином, но отличается по механизму действия: он стимулирует выброс медиатора и угнетает его обратный захват на уровне пресинаптической мембраны, поэтому активность эфедрина зависит от запасов медиатора. При частом введении возникает тахифилаксия, которая обусловлена истощением запасов медиатора.

От адреналина эфедрин также отличается большей стойкостью и продолжительностью действия.

По фармакологическим свойствам эфедрин близок к эпинефрину. Он вызывает сужение сосудов, повышение артериального давления, расширение бронхов, повышение сахара в крови, расширение зрачка (не влияя на внутриглазное давление). По активности эфедрин значительно уступает адреналину.

Эфедрин оказывает возбуждающее действие на ЦНС, обладает одурманивающим действием, при отравлении наркотическими и снотворными средствами оказывает пробуждающее действие.

Возможно применение эфедрина в качестве бронхолитика, при отравлениях наркотиками и снотворными, при гипотензии.

Эфедрин входит в состав лекарственных средств «Солутан», «Бронхолитин», «Бронхоцин», применяемых прибронхолегочных заболеваниях с бронхообструктивным синдромом.

Антиадренергические (адреноблокирующие) средства

Альфа-адреноблокаторы. Эти ЛС блокируют L1- и L2-адренорецепторы и тормозят передачу возбуждения в адренергических синапсах. Блокада L1-адренорецепторов приводит к снижению тонуса артериальных и венозных сосудов, вызывая снижение периферического сопротивления сосудов и артериального давления, улучшается кровоснабжение периферических тканей. Они «извращают» (уменьшают) прессорный эффект адреналина, поскольку на фоне блокады L-адренорецепторов проявляется сосудорасширяющее действие адреналина за счет активации B2-адренорецепторов.

Их применяют при расстройствах периферического кровообращения (болезнь Рейно, эндартериит, начальные стадии атеросклеротической гангрены), для лечения трофических язв конечностей, пролежней, отморожений, простатите, а также при феохромоцитоме (опухоль мозгового вещества надпочечников, которая продуцирует большое количество адреналина, что ведет к значительному повышению артериального давления).

Из побочных эффектов возможны головокружение, покраснение кожи, набухание слизистой оболочки носа, тахикардия.

Дигидроэрготамин и дигидроэрготоксин – полусинтетические ЛС дигидрированных алкалоидов спорыньи, которые отличаются от естественных отсутствием стимулирующего влияния на миометрий. Обладают сильными L-адреноблокирующими свойствами. Они вызывают понижение артериального давления, расширение артериол и некоторое замедление сердечных сокращений.

Применяют дигидрированные алкалоиды спорыньи при гипертензии, спазмах кровеносных сосудов в составе комбинированных ЛС:«Бринердин», «Норматенс», применяемых для снижения артериального давления.

Доксазозин (кардура, тонокардин), Теразозин (сетегис, сетазин), Тамсулозин (омник, омикс, аденик), Урапидил (эбрантил) обладают избирательным действием на постсинаптические L1-адренорецепторы. Основной их эффект – снижение артериального давления, связанный главным образом с периферической вазодилатацией. В отличие от обычных L-адреноблокаторов при приеме этих лекарственных средств тахикардия, как правило, не возникает.

Применяют при простатите и артериальной гипертензии. Эффективны при приеме внутрь. Стойкий эффект развивается постепенно через несколько недель.

Ницерголин (сермион) является производным спорыньи и никотиновой кислоты. Обладает L2-адреноблокирующей и спазмолитической активностью, расширяет мозговые и периферические сосуды. Применяется при нарушениях мозгового и периферического кровообращения, при мигрени, ишемии зрительного нерва в вену или в таблетках 2-3 раза в сутки. Возможны нежелательные эффекты: гипотензия, головокружение, зуд, диспептические явления.

B - адреноблокаторы. ЛС этой группы нарушают проведение нервных импульсов в адренергических синапсах за счет угнетения B-адренорецепторов. Блокада B1-адренорецепторов, расположенных в миокарде, вызывает ослабление силы и частоты сердечных сокращений, снижение сократительной способности миокарда и потребности сердца в кислороде, уменьшение сердечного выброса (ударного объема) и падение артериального давления.

Угнетение B2-адренорецепторов может привести к спазму бронхов, повышению тонуса мускулатуры матки, уменьшению процессов гликогенолиза (снижается уровень сахара в крови), сужению периферических сосудов.

ЛС этой группы широко применяются при различных сердечно-сосудистых заболеваниях: ишемической болезни сердца, тахикардиях, артериальной гипертензии, а также глаукоме (снижают секрецию внутриглазной жидкости).

B-адреноблокаторы делятся на неселективные (действующие на B1- и B2-адренорецепторы) и кардиоселективные (действующие на B1- адренорецепторы). Но в больших дозах и при длительном применении селективность снижается.

B1 - B2 - адреноблокаторы (неселективные). Пропранолол (анаприлин) является широко применяемым лекарственным средствам, который блокирует B1- и B2-адренорецепторы сердца, бронхов, желудочно-кишечного тракта, матки и др. При применении пропранолола и других неселективных ЛС возможны нежелательные побочные явления: брадикардия, головокружение, бронхоспазм, «синдром холодных рук и ног», угроза выкидыша, импотенция, гипогликемия, «синдром отмены».

ЛС противопоказаны при брадикардии, бронхиальной астме, беременности. С осторожностью назначают неселективные B-адреноблокаторы больным сахарным диабетом, при болезни Рейно. Прекращать применение B-адреноблокаторов следует постепенно снижая дозу.

К неселективным B-адреноблокаторам относятся также Соталол (соталекс). Тимолол (арутимол) выпускается в виде глазных капель для лечения глаукомы. Входит в состав комбинированных капель «Р-дорзакт», «Фавуленз», «Фотил».

B1 - адреноблокаторы (кардиоселективные).Эти ЛС избирательно блокируют B1-адренорецепторы сердца, уменьшают силу и частоту сердечных сокращений, проявляют антиаритмическое действие, снижают артериальное давление, снижают потребность миокарда в кислороде. Почти не влияют на B2-адренорецепторы бронхов и сосудов, в меньшей степени вызывают сужение периферических сосудов и бронхоспазм, не вызывают гипогликемии.

Таким действием обладают Атенолол (атеносан), Метопролол (эгилок, метокард, сердол, ревелол ХЛ), Небиволол (небилет, небикард), Бисопролол (конкор, бикард, коронал, конкор кор), Бетаксолол (локрен, бетак) и др. Бисопролол входит в состав комбинаций «Бикард плюс», «Бикард АМ».

Небиволол обладает также сосудорасширяющим действием за счет синтеза NO-группы в эндотелии сосудов. Выпускается комбинированное ЛС с диуретиком «Небилет плюс». Их применяют в 1-2 приема в сутки.

L-B-адреноблокаторы. Карведилол (кардивас, карвелэнд) блокирует L- и B-адренорецепторы, обладает выраженным антиоксидантным действием. Применяется при стенокардии, инфаркте миокарда, хронической сердечной недостаточности, артериальной гипертензии. Суточную дозу делят на 2 приема, отменять рекомендуется постепенно снижая дозу.

Симпатолитики. Симпатолитики нарушают передачу возбуждения на уровне пресинаптической мембраны либо истощая запасы норадреналина в нервных окончаниях, либо предотвращая его высвобождение. Это приводит к уменьшению влияния симпатической нервной системы на кровеносные сосуды и сердце – сосуды расширяются, снижается сила сердечных сокращений и возникает брадикардия. Результатом этого является снижение артериального давления.

Угнетение симпатической (адренергической) иннервации приводит к косвенному повышению активности парасимпатической и преобладанию холинергических эффектов. Это проявляется в усилении перистальтики желудочно-кишечного тракта, увеличении секреции желез желудка.

Указанные эффекты расцениваются как нежелательные.

Резерпин – алкалоид растений рода раувольфия, обладает выраженными симпатолитическими свойствами. Под влиянием резерпина происходит ускорение высвобождения норадреналина и других катехоламинов из везикул нервных окончаний. При применении резерпина постепенно снижается систолическое и диастолическое артериальное давление при разных формах и стадиях артериальной гипертензии.

Гипотензивный эффект развивается постепенно (на 6-8 сутки) и относительно долго сохраняется после прекращения приема резерпина.

Резерпин снижает содержание катехоламинов и серотонина в ЦНС, тем самым оказывает седативное и слабое антипсихотическое действие, способствует наступлению сна.

При применении резерпина отмечаются нежелательные эффекты: сонливость, депрессия, заложенность носа, спазмы желудка и кишечника, понос, усиление секреции пищеварительных желез, боли в желудке.

В настоящее время резерпин применяется в составе комбинированных ЛС для лечения артериальной гипертензии: «Адельфан», «Трирезид-К», «Норматенс». Выпускается лекарственное средство Раунатин, содержащее сумму алкалоидов раувольфии. Кратность приема – 2-3 раза в сутки.