Противовоспалительные средства
Противовоспалительные средства
Воспаление является универсальной реакцией организма на воздействие разнообразных повреждающих факторов: физических, химических, бактериальных, вирусных и других. При этом возникает очаг поражения, в котором образуются медиаторы воспаления: простагландины, гистамин, серотонин, лейкотриены и других биологически активные вещества, стимулирующие дальнейшее развитие воспалительного процесса. Это сопровождается отеком органа, повышением температуры, изменениями кровеносных сосудов, болевым синдромом.
Классификация противовоспалительных средств:
• Стероидные
• Нестероидные
• Базисные противоревматические средства
Противовоспалительные средства влияют на образование биологически активных веществ из фосфолипидов клеточных мембран, принимающих участие в воспалительном процессе. Основная направленность действия таких веществ сводится к следующему:
1)Ингибирование фосфолипазы А2, контролирующей образование простагландинов и лейкотриенов (стероидные противовоспалительные средства (СПВС) – глюкокортикоиды);
2)Ингибирование циклооксигеназы, регулирующей биосинтез простагландинов, тромбоксана, простациклина (нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) (рис.1).
Противовоспалительные средства оказывают действие на синтез и выделение медиаторов воспаления, устраняют воспалительный процесс, не влияя на причину воспалительной реакции.
Рис. 1. «Каскад арахидоновой кислоты» и механизм действия ПВС
К стероидным противовоспалительным средствам относятся глюкокортикоиды. Механизм их противовоспалительного действия связан с угнетением синтеза простагландинов через блокаду активности фермента фосфолипазы А2, необходимой для синтеза арахидоновой кислоты. Они стабилизируют мембрану клеток, угнетают образование простагландинов и лейкотриенов, снижают проницаемость стенок сосудов и обладают наиболее выраженным противовоспалительным действием.
Эти лекарственные средства назначают при неэффективности НПВС при ревматоидном артрите, миозитах, коллагенозах и др. (см. «Гормональные лекарственные средства коры надпочечников»).
Механизм противовоспалительного действия нестероидных противовоспалительных средств заключается в ингибировании синтеза простагландинов путем угнетения активности фермента циклооксигеназы (ЦОГ). НПВС – лекарственные средства, проявляющие противовоспалительное, болеутоляющее, жаропонижающее действие. К ним относятся ненаркотические (неопиоидные) анальгетики. Их применяют при ревматических заболеваниях, травмах, ушибах, почечной и печеночной колике, радикулитах, лихорадке, болевом синдроме различной этиологии.
Ненаркотические (неопиоидные) анальгетики. К ненаркотическим анальгетикам относятся ЛС различного химического строения, которые в отличие от опиоидных не вызывают эйфории, привыкания и лекарственной зависимости. Они оказывают болеутоляющее, противовоспалительное и жаропонижающее действие. Эти ЛС эффективны главным образом при болях воспалительного характера: головной, зубной, суставной, мышечной, невралгической, ревматической, но неактивны при травматических и других сильных болях.
Рис. 2. Схема образования простагландинов
Основные эффекты неопиоидных анальгетиков связаны с их способностью тормозить синтез простагландинов – веществ, обладающих высокой биологической активностью. Простагландины образуются из арахидоновой кислоты под влиянием фермента циклооксигеназы (ЦОГ) (рис.2). Известны два типа этого фермента: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-1 обеспечивает синтез простагландинов, которые выполняют регуляторную функцию во многих тканях организма (участвуют в регуляции кровообращения, функций желудочно-кишечного тракта, почек, матки и других органов). Под влиянием ЦОГ-2 при повреждении и воспалении образуются простагландины, которые стимулируют воспалительный процесс, повышают проницаемость сосудов, усиливают чувствительность болевых рецепторов (рис. 3).
Рис. 3. Деление циклооксигеназы на подтипы
Неопиоидные анальгетики, как правило, неизбирательно ингибируют ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Обезболивающий, противовоспалительный и жаропонижающий эффекты этих ЛС связаны с угнетением ЦОГ-2, тогда как многочисленные нежелательные эффекты проявляются в связи с ингибированием ЦОГ-1 (гастротоксичность и др.).
Неопиоидные анальгетики в основном подавляют слабую и умеренную боль, в происхождении которой главную роль играют простагландины. ЛС, угнетающие синтез простагландинов, ослабляют воспалительную реакцию, следствием этого является их обезболивающее действие. Кроме того, они устраняют повышенную чувствительность болевых рецепторов, а в ЦНС – тормозят влияние простагландинов на проведение болевых импульсов (рис.4).
Рис.4. Механизм болеутоляющего действия неопиоидных анальгетиков
Жаропонижающий эффект неопиоидных анальгетиков проявляется в снижении повышенной температуры тела за счет усиления теплоотдачи (расширяются сосуды кожи, возрастает потоотделение). При лихорадке повышается уровень простагландинов в головном мозге, которые влияют на центр терморегуляции. Неопиоидные анальгетики подавляют синтез и снижают уровень простагландинов в ЦНС. Они эффективны только при повышенной температуре (свыше 38,50С) и не влияют на нормальную температуру тела.
Производные салициловой кислоты. Кислота ацетилсалициловая (аспирин, фапирин) – синтетическое ЛС, оказывающее болеутоляющее, противовоспалительное, жаропонижающее действие, а в малых дозах (75–325 мг в сутки) тормозящее агрегацию тромбоцитов и применяемое для профилактики тромбообразований при сердечно-сосудистых заболеваниях. Сильнее ингибирует ЦОГ-1. Аспирин хорошо всасывается при приеме внутрь. Назначается самостоятельно или в сочетании с другими лекарственными средствами в виде комбинированных ЛС: «Цитрамон П», «Цитрамон Л», «Кофицил Плюс», «Аскофен П», «Аскофен Л», «Параскофен» и др. при головной боли, а также в виде растворимых таблеток, содержащих аскорбиновую кислоту – «Аспирин УПСА», «Аспирин-С», «Упсарин УПСА» и др. для устранения симптомов простуды и гриппа.
Холина салицилат выпускается в виде ушных капель Отинум для лечения отитов, входит в состав стоматологического геля «Холисал» для лечения стоматита, пародонтоза.
Ацетил пролин (гроцепрол) обладает анальгезирующим и противовоспалительным действием. Не обладает жаропонижающей активностью и не поражает слизистую оболочку желудка. Применяется при умеренном и слабом болевом синдроме, при артритах.
Нежелательные побочные эффекты проявляются шумом в ушах, ослаблением слуха, аллергическими реакциями, кровотечениями, бронхоспазмом («аспириновая» астма»), диспептическими расстройствами. Вследствие нарушения синтеза простагландинов в слизистой оболочке желудка и раздражающего действия салицилаты вызывают ее повреждение: изъязвления, геморрагии. У детей при вирусных инфекциях возможно развитие сндрома Рэйе с поражением головного мозга, печени. В этом случае их не рекомендуется назначать детям до 14 лет.
Таблетки ацетилсалициловой кислоты рекомендуется принимать после еды, размельчать перед употреблением и запивать большим количеством воды.
Производные пиразолона. Метамизол–натрий (анальгин) обладает противовоспалительным, жаропонижающим действием, но в большей степени проявляется болеутоляющий эффект. Хорошо растворяется в воде, поэтому часто используется и для парентерального введения. Входит в состав комбинированных таблеток от головной боли «Темпалгин», «Пенталгин Н», «Бенальгин», «Кофалгин» и др., а также в сочетании со спазмолитиками в состав лекарственных средств «Реналган», «Брал», «Спазмалгон», «Спазматон», «Максиган», «Андипал В», эффективных при спазматических болях.
Нежелательные побочные эффекты: выраженное угнетение кроветворения (агранулоцитоз), аллергические реакции, гастротоксичность, кардиотоксичность. В процессе лечения необходим контроль анализа крови.
Фенилбутазон (бутадион) обладает противовоспалительным действием. Применяется только местно в виде мази при заболеваниях суставов.
Феназон используется для местного применения в составе ушных капель «Отисфен», «Отирелакс», «Отипакс».
Производные анилина. Ацетаминофен (парацетамол) обладает болеутоляющим и жаропонижающим эффектом и почти не оказывает противовоспалительного действия. Применяют его в основном при головной боли, невралгии, травмах, лихорадке. Широко используется в педиатрии в виде сиропов, шипучих таблеток, суппозиториев – Эффералган, Солпадеин, Цефекон Д и др. Входит в состав ЛС от простуды и гриппа «Антифлу», «Терафлю», «Максиколд», «Ринзасип», «Антигриппин», «Триалгин», «Негриппин», «Фасторик», «Флюмакс», «Парафекс», «Гростудин», «Ларивикс» и др.
Под названием Паралгин ацетаминофен выпускается в виде раствора для инфузий.
ЛС практически не вызывает раздражения слизистой оболочки желудка. В больших дозах (более 2,0 в сутки) нарушает функцию печени из-за образования токсических метаболитов. Антагонистом парацетамола является ацетилцистеин.
Ненаркотические анальгетики противопоказаны при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, нарушении функции печени и почек, бронхоспазмах, нарушении кроветворения, беременности, лактации.
НПВС
Производные индолуксусной кислоты. Индометацин (метиндол, индовис) – один из наиболее эффективных НПВС с выраженной противовоспалительной активностью. Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, выпускается в различных лекарственных формах. Назначается 3–4 раза в день.
Является токсичным препаратом. Нежелательные побочные эффекты проявляются в изъязвлении слизистой оболочки, желудочных кровотечениях, угнетении кроветворения (лейкопения, апластическая анемия), головной боли, депрессии, галлюцинациях, нарушении зрения, изменении хрящей. Неблагоприятное влияние наблюдается у значительной части больных – 30-50%.
Индометацин входит в состав комбинированных мазей и гелей для лечения тромбофлебитов, варикозной болезни «Индотрозин», «Индовазин», «Индовенол», «Индорутин», «Трокситацин» в сочетании с венотониками, а также в состав таблеток «Дифметре», применяемых при мигрени.
Этодолак (этодин форт) подавляет синтез простагландинов и брадикинина. Обладает анальгезирующим, противовоспалительным, жаропорнижающим действием. Применяется 2 раза в сутки при заболеваниях опорно-двигательного аппарата, болевом синдроме различной этиологии.
Производные фенилуксусной кислоты. Диклофенак-натрий (ортофен, вольтарен, дикломакс, румакар, вурдон, фелоран, алмирал, наклофен) является одним из наиболее эффективных противовоспалительных средств. Обладает также болеутоляющим и жаропонижающим действием.
Нежелательные эффекты проявляются в меньшей степени. Выпускается в разных лекарственных формах системного и местного действия.
Выпускается ЛС «Диклопентил» в сочетании с пентоксифиллином, мазь с хондроитином «Хондроарт», применяемых при заболеваниях суставов и позвоночника.
Ацеклофенак (аэртал, ацеклон) оказывает противовоспалительное и анальгезирующее действие. Применяется для симптоматической терапии боли и воспаления при артритах и других заболеваниях опорно-двигательного аппарата.
Непафенак (неванак) – глазные капли для устранения боли и воспалительных явлений после экстракции катаракты.
Для предупреждения отрицательного воздействия НПВС на желудок промышленность выпускает таблетки, покрытые кишечнорастворимыми оболочками. Используются также ЛС для местного применения (мази, кремы, гели).
Производные гетероарилуксусной кислоты. Кеторолак (кетанов, кеторол, кетоноф-ЛФ) наиболее эффективен как болеутоляющее средство и в этом отношении сопоставим с опиоидными анальгетиками. Противовоспалительное действие выражено у него в небольшой степени.
Применяется для подавления боли в послеоперационном периоде, при опухолях, травмах, почечной колике. Выражено отрицательное влияние на ЖКТ и почки.
Производные пропионовой кислоты. Ибупрофен (ибуфен, нурофен, профен экспресс, супрафен, МИГ) оказывает болеутоляющее и жаропонижающее действие. Эффективен при приеме внутрь. Менее выражено противовоспалительное действие. Является малотоксичным.
Наиболее типичными осложнениями являются тошнота, понос, боли в животе. Входит в состав комбинированных анальгетиков-антипиретиков: «Брустан», «Ибуклин», «Брус», «Ибузам», «Ибумет» в сочетании с парацетамолом, применяемых при лихорадке, головной и зубной боли, болевом синдроме при радикулитах, невралгии, ожогах и др., в состав таблеток «Спазматон Нео» со спазмолитиками, применяемых при спазматических, суставных болях, капсул «Хондрозамин нео» для лечения остеоартрозов.
Кетопрофен (фастум, кетонал, ОКИ, фастомед, ультрафастин, топогель) по структуре и действию близок к ибупрофену и диклофенаку. Обладает несколько более выраженным анальгетическим действием. Чаще применяется в виде мазей, гелей. Выпускается пластырь с кетопрофеном КетоПластин для местного применения 1 раз в день.
Декскетопрофен (дексалгин, декс, миалдекс, кейвер, ребофен) – обладает более выраженным анальгетическим действием. Применяется для симптоматического лечения острой боли средней и высокой степени интенсивности в случаях, например, при послеоперационных болях, почечной колике и болях в нижней части спины (поясницы).
Напроксен (напрофф, налгезин) оказывает более продолжительное действие, назначается 2 раза в сутки. Обладает противовоспалительным, болеутоляющим и жаропонижающим действием. Обычно хорошо переносится.
Оксикамы. Лорноксикам (ксефокам), Теноксикам (окситен, артоксан) оказывают выраженное болеутоляющее действие. Отличаются более длительным эффектом, назначаются 1-2 раза в сутки. Могут вызвать диспептические явления, кожные аллергические реакции, желудочные кровотечения, боль в животе, нарушение функции печени, головная боль, сонливость.
Другие НПВС.L-лизина эсцинат (лизинат) стабилизирует фосфолипиды мембран и препятствует образованию арахидоновой кислоты. Проявляет выраженное противоотечное, противовоспалительное действие.
Диметилсульфоксид (димексид) – противовоспалительный препарат для наружного применения. Улучшает метаболические процессы в очаге воспаления, проявляет умеренное антисептическое и фибринолитическое действие. При применении быстро проникает через биологические мембраны, обеспечивает глубокое проникновение веществ через кожу и слизистые оболочки.
Бензидамин (оро тон, оро спрей) – НПВС для местного применения, которое стабилизирует клеточные мембраны, ингибирует циклооксигеназу и угнетает синтез простогландинов. Выпускается в спрее для горла. Оро тон проявляет также антисептическое действие, проявляя активность в отношении целого ряда патогенных микроорганизмов. ЛС свободно проникает через слизистую оболочку в воспалительный очаг. Оказывает обезболивающее действие, способствует регенерации слизистой оболочки. Из побочных эффектов отмечаются сухость и жжение во рту, онемение слизистой.
Селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) угнетают активность фермента и синтез простагландинов в очаге воспаления, поэтому в значительно меньшей степени вызывают нежелательные побочные эффекты со стороны желудка, крови и других органов.
К этой группе относятся Мелоксикам (мовалис, ревмоксикам, мелбек), Нимесулид (найз, нимесил, нимика, найсулид, нисит). Назначают их при ревматоидном артрите, артрозах и других аналогичных заболеваниях 1 раз в сутки. Они обладают противоотечным, противовоспалительным, анальгезирующим, жаропонижающим действием. Входит в состав комбинированного крема с хондроитином «Хондротек» для лечения остеоартроза коленного сустава.
Высокоселективными неконкурентными ингибиторами ЦОГ-2 являются Целекоксиб (целебрекс, циклоксиб), Эторикоксиб (аркоксиа). Рекомендуются при остеоартрите, ревматоидном артрите, при болях слабой и средней интенсивности. Из побочных эффектов проявляются аллергические реакции, кардиотоксичность, нефротоксичность.
К базисным противоревматическим средствам относятся лекарственные средства золота (Ауранофин), D-пеницилламин (купренил), Гидроксихлорохин (иммард), Сульфасалазин, Метотрексат, Лефлуномид (арава, элафра, энформида), Инфликсимаб (ремикейд), Такролимус (програф) и другие иммунодепрессанты. Общим свойством этих ЛС является способность тормозить развитие костных эрозий и деструкцию хрящей суставов при развитии неспецифических воспалительных реакций. Они оказывают сложное непрямое влияние на воспалительный процесс, опосредованное через патогенетические факторы иммунного звена воспаления: подавляют формирование лимфоцитов, лимфокинов, снижают активность Т- и В-клеток. Терапевтический эффект развивается медленно (в течение 10-12 недель) и сохраняется в течение нескольких месяцев после отмены. Применяются для длительного лечения ревматоидного полиартрита и других аутоиммунных заболеваний